• grzybicze infekcje urogenitalne (najczęstsze powikłanie)
• nasiloną diurezę i odwodnienie
• euglikemiczną kwasicę ketonową związaną z pobudzeniem produkcji glukagonu w trzustce, bardzo rzadkie powikłanie w cukrzycy typu 2.

Nie potwierdzono zwiększonej częstości zakażeń układu moczowego w czasie leczenia iSGLT2.

W badaniu CANV_AS zwrócono uwagę na zwiększenie częstości amputacji. W związku z tym rekomenduje się wstrzymanie leczenia kanagliflozyną w razie wystąpienia czynników ryzyka amputacji kończyny. Przestrzeganie takich rekomendacji przełożyło się na wyniki późniejszego badania CREDENCE, w czasie którego nie obserwowano zwiększenia częstości amputacji związanych z leczeniem kanagliflozyną.

W czasie leczenia iSGLT2 nie obserwowano zwiększenia częstości wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek (AKI – acute kidney injury).

Korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe w czasie leczenia GLP1 RA

Leki inkretynowe z grupy GLP1 RA podawane w postaci iniekcji podskórnych również oceniano pod kątem wpływu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w licznych badaniach randomizowanych.

Do GLP1 RA o udokumentowanym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe należą: liraglutyd (badanie Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results [LEADER]), semaglutyd (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes [SUSTAIN-6]) i dulaglutyd (Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes [REWIND]).

Pozytywne efekty leczenia wyżej wymienionymi GLP1 RA przełożyły się na rekomendacje European Society of Cardiology (ESC) z 2019 r. Eksperci ESC zalecają ich stosowanie u chorych z cukrzycą typu 2 i udokumentowaną chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy oraz u chorych z cukrzycą i wysokim/bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym wyrażonym jako obecność przewlekłych powikłań narządowych lub licznych czynników ryzyka (najwyższa siła zaleceń 1A). Ponadto liraglutyd z siłą zaleceń 1B jest rekomendowany w redukcji ryzyka zgonu u chorych z cukrzycą typu 2 i chorobami sercowo-naczyniowymi lub z wysokim ryzykiem ich wystąpienia.

Tabela 2. Kluczowe wyniki badań oceniających wpływ GLP1 RA: liraglutydu, semaglutydu oraz dulaglutydu, na ryzyko sercowo-naczyniowe i nerkowe

Nefroprotekcyjny efekt GLP1 RA również potwierdzono w badaniach randomizowanych (tab. 2). Liraglutyd w badaniu LEADER oraz semaglutyd w badaniu SUSTAIN-6 zmniejszały ryzyko wystąpienia i progresji zwiększonej albuminurii, natomiast leczenie dulaglutydem w badaniach A Study Comparing Dulaglutide with Insulin Glargine on Glycemic Control in Participants with Type 2 Diabetes and Moderate or Severe Chronic Kidney Disease (AWARD-7) oraz REWIND obniżało ryzyko progresji niewydolności nerek. Wszystkie wymienione wyżej GLP1 RA mogą być stosowane w różnych stadiach przewlekłej choroby nerek, aż do eGFR 15 ml/min/1,73 m². Nie prowadzono badań z lekami z tej grupy u chorych z niższym eGFR lub dializowanych.

Kardio- i nefroprotekcyjne efekty terapii iSGLT2 oraz GLP1 RA skłaniają do prób jednoczesnego zastosowania leków z obu grup u obciążonych chorych z cukrzycą typu 2 (trwające badania Safety and Efficacy of Exenatide Once Weekly Plus Dapagliflozin Once Daily Versus Exenatide or Dapagliflozin Alone in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Monotherapy [DURATION-8], A Study of Dulaglutide in Participants With Type 2 Diabetes Mellitus [AWARD-10], SUSTAIN-9, Renal Effects of Treatment With Empagliflozin Alone or in Combination With Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes and Albuminuria [EmpaSema]).

Potencjalne mechanizmy nefroprotekcji w czasie leczenia GLP1 RA wydają się bardziej złożone niż w przypadku iSGLT2. Możliwe jest działanie na poziomie nabłonka bliższych kanalików nerkowych, gdzie GLP1 RA hamują reabsorpcję sodu przez wymiennik sodowo-wodorowy 3 (NHE3 – sodium-hydrogen exchanger 3) znajdujący się na powierzchni szczytowej błony komórek nabłonka cewek bliższych, co aktywuje sprzężenie cewkowo-kłębuszkowe i redukuje ciśnienie wewnątrz kłębuszka. Na poziomie kłębuszka nerkowego GLP1 RA wywołują wazodylatację tętniczki doprowadzającej, być może również zapobiegają wazokonstrykcji tętniczki odprowadzającej, a także zmniejszają stres oksydacyjny związany z aktywacją szlaków cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) i kinazy białkowej A, co może w dłuższej perspektywie przekładać się na osłabienie procesu zapalnego w obrębie nerek.

Ostatnie lata obfitujące w nowe, obiecujące doświadczenia z GLP1 RA oraz iSGLT2 zmieniły znacząco podejście towarzystw naukowych do skutecznego leczenia cukrzycy typu 2. Ze znajdującej się w centrum uwagi kontroli glikemii punkt ciężkości przeniesiono na właściwy dobór leków przeciwcukrzycowych, tak aby nie tylko skutecznie i bezpiecznie zwalczały hiperglikemię, lecz także poprawiały rokowanie co do długoterminowego przeżycia. Można tę zmianę podsumować stwierdzeniem, że celem leczenia chorego z cukrzycą jest zapewnienie mu długich lat życia poprzez hamowanie rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy i redukcję całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego. Drogą prowadzącą do tego celu jest oczywiście nadal optymalna kontrola glikemii, jednak dobór środków leczniczych ją zapewniających wydaje się równie ważny. Zarówno GLP1 RA, jak i iSGLT2 mają wysoki potencjał antyhiperglikemiczny, a z mechanizmów ich działania wynika, że w sposób bezpośredni nie zwiększają ryzyka hipoglikemii (siłę ich działania należy zawsze uwzględnić przy modyfikacji dawek dotychczas stosowanych leków, szczególnie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny).

Stosowaniem obu grup leków są obecnie zainteresowani lekarze różnych specjalności, nie tylko diabetolodzy i endokrynolodzy leczący cukrzycę, lecz także kardiolodzy oraz nefrolodzy. Współdziałanie specjalistów z różnych dziedzin powinno skupiać się na:

• identyfikacji pacjentów obciążonych ryzykiem miażdżycopochodnych chorób sercowo-naczyniowych i przewlekłej choroby nerek (narzędziem służącym do tego powinna być okresowa kontrola eGFR oraz albuminurii)
• wyborze najkorzystniejszej dla chorego terapii. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek mogą skorzystać ze stosowania leków z obu grup, natomiast w przypadku bardziej zaawansowanych jej stadiów (3b-4) więcej możliwości dają GLP1 RA, które można przyjmować aż do rozpoczęcia dializoterapii. Na podstawie obecnych danych u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (choroba wieńcowa, stan po zawale serca, udarze mózgu, przewlekłe niedokrwienie kończyn dolnych) preferuje się w wyborze GLP1 RA, podczas gdy pacjenci z niewydolnością serca zdają się najbardziej korzystać z leczenia iSGLT2
• modyfikacji dawek dotychczas stosowanych leków hipoglikemizujących, tak aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii, która wiąże się ze wzrostem ryzyka zawału serca oraz niewydolności serca. Dostosowanie dawek dotyczy również leków hipotensyjnych i moczopędnych, aby zapobiec nadmiernemu odwadnianiu i hipotensji (dotyczy to szczególnie iSGLT2)
• wykorzystaniu każdej wizyty pacjenta w gabinecie specjalistycznym do ograniczania polipragmazji i odstawienia leków niemających udokumentowanych korzyści wynikających z kardio- i nefroprotekcji
• edukacji chorego na temat możliwości minimalizowania efektów niepożądanych stosowanych leków, tj. przekazaniu informacji m.in. o objawach euglikemicznej kwasicy ketonowej, konieczności właściwej higieny narządów moczowo-płciowych, unikania nadmiernego spożycia alkoholu oraz diety ketogennej, przyjmowania odpowiedniej ilości płynów i samobadania stóp.

W wydanych w 2019 r. zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego podkreślono znaczenie leków z obu omawianych grup. Mogą one być zlecone zarówno w monoterapii cukrzycy typu 2 (w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do zażywania metforminy), jak i na każdym etapie intensyfikacji leczenia cukrzycy, ze szczególnym zaleceniem ich stosowania u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego i przewlekłą chorobą nerek.

Tym, co istotnie ogranicza szersze zastosowanie GLP1 RA i iSGLT2 w polskich warunkach, jest czynnik ekonomiczny. Od pewnego czasu leki z obu grup znalazły się na listach refundacyjnych, co poprawiło ich dostępność dla większej liczby chorych. Niemniej liczba warunków, jakie musi spełniać pacjent, aby uzyskać prawo do refundacji, nadal pozbawia wielu chorych możliwości leczenia preparatami, ze stosowania których mogliby odnieść istotne korzyści dla zdrowia, co również przełożyłoby się w dłuższym czasie na korzyści ekonomiczne dla całego systemu ochrony zdrowia. Pozostaje mieć nadzieję, że argument długoterminowych korzyści wynikających na przykład ze zmniejszenia częstości hospitalizacji przełoży się niebawem na poszerzenie wskazań refundacyjnych dla tych leków.