prof. dr hab. n. med. Ewelina Szczepanek-Parulska

Problemy wczesnej menopauzy (EM – early menopause) i przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF – premature ovarian failure) nabierają w dzisiejszych czasach coraz większego znaczenia społecznego w związku ze stale podwyższającym się wiekiem, w którym kobiety w krajach rozwiniętych decydują się na macierzyństwo. Należy jednak pamiętać, iż EM/POF to nie tylko problem niepłodności. Schorzenia te wiążą się z wieloma udokumentowanymi niekorzystnymi krótko- i długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi, które przekładają się na obniżoną jakość życia, a także zwiększoną chorobowość i śmiertelność w tej grupie kobiet^1-3. Niniejszy artykuł jest przeglądem aktualnej wiedzy dotyczącej definicji, epidemiologii, przyczyn, objawów klinicznych i metod diagnostyki EM/POF.

Definicja

Menopauzę definiuje się jako permanentne ustanie miesiączkowania spowodowane utratą czynności jajników. Moment ustania miesiączkowania ustala się retrospektywnie po 12 miesiącach niewystępowania miesiączki. Przedwczesne wygasanie czynności jajników jest schorzeniem charakteryzującym się dysfunkcją jajnika (pod względem reprodukcyjnym i hormonalnym) w związku ze zmniejszeniem liczby pęcherzyków jajnikowych, do którego dochodzi przed ukończeniem 40 r.ż. Definiuje się je jako niewystępowanie miesiączki przez co najmniej cztery miesiące u kobiety przed 40 r.ż., któremu towarzyszy podwyższone stężenie hormonu folikulotropowego (FSH – follicle stimulating hormone) (zwykle >40 j.m./l, oznaczone dwukrotnie w odstępie miesiąca) i obniżone stężenie estradiolu (<50 pg/ml)³. Wczesną menopauzę definiuje się jako ustanie miesiączkowania u kobiety między 40 a 44 r.ż.⁴

Epidemiologia

Średni wiek kobiety, u której dochodzi do menopauzy, to 51 lat (zakres 40-60 lat). Wczesna menopauza lub POF jest częstą przyczyną niepłodności, która występuje u ok. 1% kobiet przed 40 r.ż. oraz u 0,1% kobiet przed 30 r.ż. U 25% kobiet z POF wygaśnięcie czynności jajników nie ma charakteru trwałego². Szansa na spontaniczną ciążę u kobiety spełniającej kryteria POF wynosi 4-10%^5-6.

Objawy

Wczesna menopauza i POF mają istotne konsekwencje fizjologiczne i psychologiczne dla zdrowia kobiety. Do objawów powyższych schorzeń należy niewystępowanie owulacji i miesiączki. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić ciążę oraz inne schorzenia prowadzące do wtórnego braku miesiączki (zespół policystycznych jajników, choroby podwzgórza i przysadki). Biochemicznie natomiast obserwuje się wysokie stężenia gonadotropin przy niskich wartościach estradiolu (hipogonadyzm hipergonadotropowy). Klinicznie stwierdza się niepłodność i cechy typowe dla hipoestrogenizmu. Kobieta może odczuwać objawy wazomotoryczne (uderzenia gorąca, nocne poty, kołatanie serca, bóle głowy)².

Hipoestrogenizm u kobiet z EM/POF powoduje zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD – bone mineral density), głównie w obrębie kręgosłupa lędźwiowego, ale także szyjki kości udowej. Obniżone stężenie estrogenów ma wpływ na funkcję osteoklastów i osteoblastów, co prowadzi do zaburzenia architektury kości. Hipoestrogenizm powoduje wzrost liczby limfocytów B wykazujących ekspresję RANKL w szpiku, co pobudza osteoklasty i prowadzi do utraty masy kostnej, w większym stopniu kości beleczkowej niż korowej. Skutkuje to zwiększonym ryzykiem złamań osteoporotycznych⁷.

W przebiegu POF następuje pogorszenie funkcji neuropsychicznych (zaburzenia pamięci i koncentracji, drażliwość, bezsenność, obniżony nastrój i samoocena, zwiększone ryzyko rozwoju demencji)⁸. W przypadku gdy POF ma podłoże genetyczne, należy liczyć się z tym, że to ono może leżeć u podłoża deficytów neurologicznych, a nie jest to wyłącznie wpływ niedoboru estrogenów na układ nerwowy².

U kobiet z EM/POF bardzo często stwierdza się również objawy urogenitalne – występują one u ponad 50% kobiet po menopauzie, choć dane te mogą być niedoszacowane. Należą do nich: atrofia, świąd, suchość i podrażnienia błony śluzowej pochwy, co może skutkować dyspareunią (ból odczuwany podczas stosunku seksualnego) oraz innymi zaburzeniami funkcji seksualnych². Pacjentki skarżą się także na objawy dyzuryczne i zwiększoną częstość oddawania moczu. Nie stwierdzono natomiast podwyższonego ryzyka nietrzymania moczu². Objawy urogenitalne negatywnie wpływają na sprawność seksualną. Pacjentki mają zmniejszone libido i obniżoną pobudliwość seksualną¹. Przypuszcza się, że za obniżoną satysfakcję z życia seksualnego odpowiada niedobór nie tylko estrogenów, lecz także androgenów, który wynika z atrofii kory jajnika (dotyczy zwłaszcza pacjentek po chemioterapii)^9,10.

U 10% do 30% pacjentek z POF występują schorzenia współistniejące o etiologii autoimmunizacyjnej, najczęściej niedoczynność tarczycy. Nawet do 24% pacjentek z POF ma dodatnie miano przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (aTPO – anti-thyroid peroxidase), a jawna klinicznie niedoczynność tarczycy rozwinie się u 8-20%². Relatywnie często POF współistnieje z autoimmunizacyjną niedoczynnością kory nadnerczy (chorobą Addisona). Przeciwciała przeciwko 21-hydroksylazie stwierdza się u 3,2% pacjentek z POF². Szacuje się, że u ok. 10% pacjentów z chorobą Addisona rozwinie się POF 5-14 lat przed ujawnieniem niedoczynności kory nadnerczy. POF może współistnieć również z innymi patologiami o etiologii autoimmunizacyjnej, takimi jak autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej (APS – autoimmune polyendocrine syndrome). W przypadku APS typu 1 poza chorobą Addisona występuje: niedoczynność przytarczyc, drożdżyca błon śluzowych i skóry oraz dystrofia ektodermalna, a POF przejawiające się w postaci pierwotnego braku miesiączki występuje u 60% pacjentek. Z kolei APS typu 2 cechuje występowanie niedoczynności kory nadnerczy i innych endokrynopatii z autoimmunizacji bez wykładników niedoczynności przytarczyc, a POF obserwuje się ze zmienną częstotliwością. U pacjentek z POF wykazano zwiększone ryzyko tocznia rumieniowatego układowego i reumatoidalnego zapalenia stawów. Ponadto opisano związek POF z takimi schorzeniami, jak: cukrzyca typu 1, niedoczynność przytarczyc, niedoczynność przysadki, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość złośliwa, bielactwo, łysienie plackowate, celiakia, zapalenia jelit, pierwotna marskość żółciowa wątroby, kłębuszkowe zapalenie nerek, stwardnienie rozsiane, zespół Sjögrena, miastenia¹¹.

Przyczyny

W większości przypadków przyczyna EM/POF pozostaje nieustalona (schorzenia idiopatyczne). Najczęstsze znane przyczyny wymieniono poniżej.

Przyczyny genetyczne

Przyczyny genetyczne są identyfikowane u 7% pacjentek z POF. W większości obejmują nieprawidłowości w zakresie chromosomu X. Należą do nich zarówno aneuploidie, jak i mutacje punktowe. Wśród nich występuje monosomia X (zespół Turnera) i różne formy mozaikowe. U większości kobiet stwierdza się dysgenezję gonad z pierwotnym brakiem miesiączki i utratą rezerwy jajnikowej jeszcze przed okresem dojrzewania. Wykazano, że delecja rejonu Xp11.2-p22.1 jest kluczowa dla występowania POF w przebiegu zespołu Turnera. W postaciach mozaikowych objawy kliniczne są łagodniejsze, a pacjentki mogą miesiączkować wiele lat przed wystąpieniem POF. Podobnie POF może być skorelowane z trisomią (47,XXX) i tetrasomią X (48,XXXX). Do innych schorzeń genetycznych związanych z występowaniem POF należy zespół łamliwego chromosomu X wynikający z obecności permutacji genu FMR1. Uważa się, że jest on najpowszechniej związany z POF. Choroba objawia się upośledzeniem umysłowym, problemami emocjonalnymi i nadreaktywnością z deficytem uwagi. Może dotyczyć nawet 7% przypadków sporadycznego i 21% rodzinnie występującego POF. Innymi genami odpowiedzialnymi za dysgenezję gonad zlokalizowanymi na chromosomie X, których uszkodzenie może prowadzić do POF, są: USP9X, ZFX, BMP15, POF2, DIAH2 i DACH2. Przedwczesne wygasanie czynności jajników wiązano również z mutacjami w obrębie szeregu genów autosomalnych, tj.: FSHR, GNAS, FOXL2, GALT, NOBOX, SF1, GDF1, AIRE, STAR, CYP17A1, CYP19A1, eIF2B, NOG, ATM, POLG, PMM1, BMPR1B i GJA4^3,12. Szczególnym przykładem jest mutacja w obrębie genu GALT, związana z występowaniem choroby metabolicznej – galaktozemii. Łagodniejsze formy choroby charakteryzują się występowaniem opóźnienia umysłowego, zaćmy i hepatomegalii, początkowo mogą też nie powodować jakichkolwiek objawów. U pacjentów może także występować hipogonadyzm hipergonadotropowy, który objawia się pierwotnym brakiem miesiączki z opóźnieniem dojrzewania lub wtórnym brakiem miesiączki z POF. Zaburzenie funkcji jajników może przybierać formę przejściową, z naprzemiennym występowaniem cech POF i powrotem cykli owulacyjnych. Ciężkość przebiegu choroby zależy od rodzaju mutacji i rezydualnej aktywności enzymu GALT. Przypuszcza się, że do pogarszania funkcji jajnika przyczynia się akumulacja galaktozy i toksycznych produktów jej metabolizmu³.

Warto nadmienić, że wiek wystąpienia menopauzy jest parametrem silnie uwarunkowanym dziedzicznie (wiek menopauzy u kobiety często pokrywa się z wiekiem ostatniej miesiączki u jej matki).