Przyczyny jatrogenne

Wiele pacjentek doświadcza EM/POF w związku z przeprowadzonymi w przeszłości zabiegami medycznymi. Wśród czynników ryzyka EM/POF wymienia się: stan po operacjach jajnika i miednicy mniejszej oraz przebytą radio- i chemioterapię. Skuteczność chemio- i radioterapii opiera się na ich destrukcyjnym wpływie na komórki szybko dzielące się. Prowadzą one do akumulacji mutacji w DNA i aktywują zmiany apoptotyczne w oocytach. Histologicznie chemioterapeutyki powodują niszczenie unaczynienia jajnika, włóknienie korowe i redukcję liczby pęcherzyków. Stopień zniszczenia jajników pod wpływem chemioterapii zależy od jej rodzaju, wieku pacjentki w trakcie leczenia, przyjętej dawki oraz wyjściowej rezerwy jajnikowej. Największe prawdopodobieństwo wywołania POF dotyczy chemioterapeutyków alkilujących. Należy do nich cyklofosfamid; jego stosowanie skutkuje 40% ryzykiem rozwoju POF. Do innych preparatów działających silnie owariotoksycznie należą: melfalan, dakarbazyna, busulfan i chlorometyna. Umiarkowaną toksycznością w stosunku do żeńskich gonad charakteryzują się natomiast: cysplatyna, karboplatyna i doksorubicyna. Niskie ryzyko uszkodzenia jajników występuje zaś po leczeniu winkrystyną, metotreksatem, bleomycyną, merkaptopuryną i winblastyną¹³. Ludzkie komórki jajowe są również wrażliwe na oddziaływanie promieniowania. Szacowana średnia dawka letalna wynosi >2 Gy. Skutki radioterapii zależą od wieku pacjentki w czasie ekspozycji na promieniowanie i jego dawki. Przyjęte dawki, po których u ponad 97,5% kobiet rozwija się EM/POF, kształtują się następująco: 20,3 Gy przy narodzinach, 18,4 Gy w wieku 10 lat, 16,5 Gy w wieku 20 lat, 14,3 Gy w wieku 30 lat i zaledwie 6 Gy u kobiet powyżej 40 r.ż. Szacuje się, że nawet dawka powyżej 0,06 Gy może spowodować dysfunkcję jajników, podczas gdy dawka powyżej 8 Gy skutkuje nieodwracalną utratą funkcji gonad³.

W prewencji uszkodzenia jajników w przebiegu chemioterapii stosuje się analogi gonadoliberyny (GnRH), które prowadząc do supresji gonadotropin i zmniejszając ukrwienie narządów rodnych, wykazują działanie protekcyjne w odniesieniu do zachowania płodności. W wybranych ośrodkach istnieje możliwość krioprezerwacji tkanki jajnika czy embrionów przed planowanym leczeniem. Pacjentki poddawane terapii onkologicznej należy poinformować o jej możliwym wpływie na płodność oraz działaniach pozwalających na zapobieganie tym skutkom. U kobiet leczonych z powodu raka piersi chemioterapia prowadzi zwykle do nieodwracalnych zmian w jajnikach, z kolei podawanie inhibitorów aromatazy i agonistów GnRH co prawda wywołuje objawy wypadowe, jednak upośledzenie czynności jajników może być odwracalne.

Niekorzystne czynniki środowiskowe

Dotychczas zidentyfikowano blisko sto substancji, które mogą zakłócać funkcję rozrodczą i wydzielanie hormonów przez jajnik, a ekspozycja na nie może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem POF. Niekorzystne oddziaływanie może dotyczyć każdego etapu życia kobiety, również okresu prenatalnego. Substancje te mogą oddziaływać niekorzystnie jako związki endokrynnie czynne (EDC – endocrine disrupting chemicals) poprzez indukcję stresu oksydacyjnego i modyfikacje epigenetyczne. Dominującym efektem tego działania jest nasilenie atrezji pęcherzyków preantralnych. Jednym z istotnych czynników ryzyka EM/POF jest nikotynizm. Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne i inne toksyczne substancje zawarte w dymie tytoniowym indukują apoptozę oocytów i atrezję pęcherzyków jajnikowych. Uważa się, że palenie przyspiesza wystąpienie menopauzy średnio o 3 lata¹³. Dobrze udokumentowano związek z zaburzeniami funkcji gonad dla bisfenolu A. Jest to aromatyczny związek organiczny zawarty w plastikowych i metalowych opakowaniach do żywności, a także w papierze termoczułym. W badaniach eksperymentalnych wykazano ponadto negatywny wpływ na funkcje rozrodcze i zaburzenia czynności jajników metali ciężkich, pestycydów i insektycydów, dioksyn, polichlorowanych bifenyli, ftalanów, 2-bromopropanu, niektórych rozpuszczalników oraz chemicznych środków przemysłowych. Przypuszcza się, że na gonadę żeńską niekorzystnie oddziałuje również ekspozycja na alkohol, środki zmniejszające palność, olej napędowy, fitoestrogeny, a nawet substancje zawarte w kremach z filtrami UV¹⁴.

Przyczyny autoimmunizacyjne

Szczególnym rodzajem schorzenia autoimmunizacyjnego prowadzącego do EM/POF jest autoimmunizacyjne zapalenie jajników z występowaniem przeciwciał antyjajnikowych skierowanych przeciwko osłonce przejrzystej, komórkom ziarnistym, komórkom tekalnym, ciałku żółtemu oraz enzymom zaangażowanym w steroidogenezę (17α-hydroksylazie, enzymowi rozszczepiającemu łańcuch boczny cytochromu P450 i 21-hydroksylazie). Choroba przebiega wówczas z selektywnym zajęciem rozwijających się pęcherzyków, powiększeniem jajników i występowaniem torbieli luteinowych³.

Przyczyny infekcyjne

Do infekcji wywołujących zapalenie jajników, które może być przyczyną POF, należy wirus świnki, choć trudno oszacować częstość występowania tego powikłania. Zarówno infekcja wirusem HIV, jak i leczenie antyretrowirusowe również mogą upośledzać funkcję jajnika i płodność, a co za tym idzie – indukować POF. Pojedyncze opisy dotyczą występowania POF jako konsekwencji zakażenia wirusem ospy wietrznej, cytomegalowirusem czy zarodźcem malarii³.

Inne przyczyny

Istnieją też dane mówiące o tym, że kobiety, które urodziły się z ciąż wielopłodowych, są obciążone większym ryzykiem EM/POF. Dotyczy to również kobiet, które mają zbyt niską masę ciała i wcześnie zaczęły miesiączkować, oraz nieródek w porównaniu z wieloródkami².

Diagnostyka

Z uwagi na możliwy udział mutacji genetycznych w patogenezie EM/POF bardzo istotną rolę w procesie diagnostycznym odgrywa wywiad rodzinny dotyczący wieku menopauzy u członków rodziny (zwłaszcza matki). Należy między innymi zadać pytanie, czy pacjentka urodziła się z ciąży pojedynczej czy wielopłodowej, przeprowadzić wywiad położniczy oraz uzyskać informację o czasie wystąpienia pierwszej miesiączki. Nieodzownym elementem jest ponadto diagnostyka genetyczna oraz odpowiednie poradnictwo genetyczne po jej przeprowadzeniu².

W diagnostyce należy uwzględnić: narażenie na substancje potencjalnie szkodliwe i stosowanie używek (papierosy, alkohol), przebyte choroby (w tym wirusowe) oraz stosowane leczenie (zwłaszcza onkologiczne). Bardzo istotny jest wywiad rodzinny i osobniczy w kierunku występowania schorzeń o etiologii autoimmunizacyjnej, a także przeprowadzenie pełnej diagnostyki w ich kierunku, ze szczególnym uwzględnieniem niedoczynności tarczycy, kory nadnerczy i cukrzycy typu 1. Kobiety z POF wymagają ponadto ścisłego monitorowania pod kątem rozwoju innych schorzeń z auto­agresji².

W badaniu przedmiotowym należy zwrócić uwagę na: wiek pacjentki, masę ciała i wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index). Należy wykonać oznaczenie hormonu antymüllerowskiego (AMH – anti-Müllerian hormone). Jest on produkowany przez późne pęcherzyki antralne i komórki małe antralne warstwy ziarnistej. Uznaje się go za najbardziej przydatny parametr służący do oceny rezerwy jajnikowej. AMH umożliwia również (po uwzględnieniu wieku pacjentki) przewidywanie momentu menopauzy (bardziej precyzyjnie niż stężenie FSH i inhibiny B). Hormon ten maksymalne stężenie osiąga około 25 r.ż., następnie stopniowo się zmniejsza, by osiągnąć wartości nieoznaczalne u kobiet po menopauzie. Stężenie AMH nie zmienia się w istotny sposób w ciągu cyklu miesiączkowego. Istnieją sprzeczne doniesienia na temat wpływu doustnej antykoncepcji hormonalnej na stężenie AMH, jednak zaleca się, aby nie oznaczać go w trakcie jej stosowania. Niższe stężenia AMH obserwuje się również u kobiet palących, proporcjonalnie do liczby wypalanych papierosów. Pewnym ograniczeniem w interpretacji są duże zróżnicowanie testów stosowanych w ocenie stężenia AMH, różne wartości referencyjne oraz brak uniwersalnych przeliczników. Zatem interpretacji wyniku zawsze należy dokonywać w odniesieniu do konkretnego testu. Przyjmuje się jednak, że wartości poniżej 1 ng/ml świadczą o zmniejszonej rezerwie jajnikowej. Bardzo niskie lub nieoznaczalne stężenie AMH stwierdza się już na 5 lat przed menopauzą. Nieco wyższe stężenia AMH odnotowuje się u kobiet z POF o przejściowym charakterze (ale pozostają one niższe niż u kobiet zdrowych) w porównaniu z kobietami, u których wygaśnięcie funkcji jajników miało trwały charakter. Warto pamiętać, że podwyższone stężenie AMH występuje w przypadku nowotworów jajnika wywodzących się z warstwy ziarnistej (folliculoma) oraz w zespole policystycznych jajników^13,15,16.

Inną metodą oceny rezerwy jajnikowej jest oznaczenie stężenia FSH oraz estradiolu w 3 dniu cyklu miesiączkowego. Niemniej pojedyncze badanie FSH ma ograniczoną przydatność z uwagi na jego dużą zmienność w obrębie cyklu i pomiędzy cyklami. Stężenie FSH powyżej 10 j.m./l wskazuje na ograniczoną rezerwę jajnikową. Kolejnym istotnym elementem oceny rezerwy jajnikowej jest badanie ultrasonograficzne jajników z oszacowaniem liczby pęcherzyków antralnych (AFC – antral follicle count) o wymiarze 2-10 mm podczas wczesnej fazy folikularnej oraz pomiarem objętości jajników. Zapas pęcherzyków pierwotnych (oocyty otoczone komórkami ziarnistymi) w jajnikach, utworzony jeszcze przed narodzinami, zaspokaja potrzeby reprodukcyjne kobiety na całe życie. Liczba pęcherzyków pierwotnych, które mogą się przekształcić w oocyt zdolny do zapłodnienia, jest jednym ze składników rezerwy jajnikowej. Około 20 tygodnia ciąży występuje maksymalna liczba komórek zarodkowych, na poziomie ok. 7 mln. Wraz z wiekiem stopniowo ona maleje, ostatecznie ok. 400-500 pęcherzyków owuluje w ciągu 35-40 lat okresu reprodukcyjnego kobiety³.

Pełna diagnostyka powinna obejmować również opiekę psychologiczną i w razie stwierdzenia niepokojących objawów – ocenę neurologiczną i psychiatryczną. Wykazano związek pomiędzy chirurgicznym usunięciem jajników przed okresem naturalnej menopauzy a zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, a także jaskry i zwyrodnienia plamki żółtej. Nie jest jasne, czy ryzyko to może dotyczyć (a jeśli tak, to w jakim stopniu) kobiet przechodzących przedwczesną naturalną menopauzę⁸. Rozpoznanie POF jest niezwykle trudnym doświadczeniem dla młodej kobiety, wiąże się z przeżywaniem szeregu negatywnych emocji, takich jak gniew, niepokój czy smutek. Skutkuje często obniżeniem nastroju i samooceny, zaburza interakcje z partnerami oraz odbiera poczucie kobiecości².

W związku z niekorzystnym wpływem EM/POF na kości i zwiększonym ryzykiem osteoporozy ocenę gęstości kości zawsze należy przeprowadzić w momencie ustalenia rozpoznania EM/POF i później ją okresowo powtarzać. Istotne są również działania prewencyjne w odniesieniu do dalszej utraty masy kostnej (zachęcanie do zaprzestania palenia, unikanie spożywania alkoholu, utrzymywanie prawidłowej masy ciała, zalecenie aktywności fizycznej, adekwatna suplementacja witaminy D). Skala oceny ryzyka złamań Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) jest przydatna, ale głównie dla pacjentek w wieku 40-90 lat, ponieważ jej skuteczność jest ograniczona w przypadku młodszych kobiet z POF⁷.

Przedwczesna menopauza oznacza zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, ponieważ wiąże się z występowaniem dyslipidemii, zwiększonej sztywności tętnic, insulinooporności i zespołu metabolicznego. Bardzo istotnym elementem diagnostyki u pacjentek z EM/POF jest ocena pod kątem obecności klasycznych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Należy regularnie kontrolować modyfikowalne czynniki ryzyka, takie jak: nadmierna masa ciała, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, siedzący tryb życia. Niedobór estrogenów wpływa niekorzystnie na kurczliwość kardiomiocytów i funkcję śródbłonka, powoduje również dysfunkcję autonomiczną. Przykładem pacjentek z POF o szczególnie zwiększonym ryzyku sercowo-naczyniowym są kobiety z zespołem Turnera, w przypadku których poza hipoestrogenizmem istnieje zwiększone ryzyko wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego, tj. koarktacji aorty, dwupłatkowej zastawki aortalnej, tętniaka aorty i jego pęknięcia^17,18.

Analiza 10 badań obserwacyjnych obejmujących 190 588 kobiet wykazała, że POF wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania i zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca (ChNS) (współczynnik ryzyka [HR – hazard ratio] 1,69, p = 0,0001) i ogólnie chorób sercowo-naczyniowych (HR 1,61, p = 0,0007). POF jest niezależnym, choć umiarkowanie silnym czynnikiem ryzyka ChNS i innych chorób sercowo-naczyniowych¹⁹. Istnieje odwrotna zależność pomiędzy wiekiem naturalnej menopauzy a śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko śmierci z powodu ChNS jest o ok. 80% większe u kobiet z POF w porównaniu z pacjentkami, u których menopauza pojawiła się w wieku 49-55 lat. Im później wystąpi menopauza, tym ryzyko sercowo-naczyniowe jest mniejsze – z każdym rokiem maleje o 2%. Z kolei w metaanalizie Tao i wsp. wykazano, że u kobiet z POF występuje zwiększone ryzyko śmierci (ryzyko względne [RR – relative risk] 1,39) i ChNS (RR 1,48)⁴. Jedynie nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu z powodu ChNS stwierdzono w grupie kobiet z EM (RR 1,09). Zwiększone ryzyko śmierci u kobiet z EM oszacowano na poziomie RR 1,06². Zwiększona śmiertelność wiąże się przede wszystkim z wyższą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych (RR 1,09), na skutek chorób płuc (RR 1,19), chorób układu moczowo-płciowego (RR 1,39) i z przyczyn zewnętrznych (RR 1,56)². Niektórzy autorzy wskazują, że przedwczesna menopauza może wpływać na zwiększoną śmiertelność z powodu chorób nowotworowych². Może to wynikać chociażby z tego, że część przypadków POF ma związek z leczeniem onkologicznym. Z kolei badanie przeprowadzone w populacji chińskiej wykazało, że POF koreluje ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju raka piersi^2,20.