dr hab. n. med. Anna Szmigielska-Kapłon

Choroba Gauchera to wrodzone schorzenie powodowane przez mutację genu GBA1 znajdującego się na chromosomie 1. Jest najczęściej występującą chorobą spichrzeniową.

Częstość występowania w populacji ogólnej wynosi od 1:20 000 do 1:75 000 urodzeń. Zwiększona częstość choroby jest stwierdzana w niektórych grupach etnicznych, np. w Izraelu. W populacji Żydów aszkenazyjskich chorobowość wynosi 1:850 osób.

Etiopatogeneza

Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Stwierdzono wiele różnych mutacji w genie GBA1, które mogą doprowadzać do jej rozwoju. Rodzaj mutacji może w pewnym stopniu korelować z przebiegiem choroby. Mutacja genu GBA1 doprowadza do nieprawidłowej budowy, niedoboru lub całkowitego braku enzymu lizosomalnego kwaśnej β-glikozydazy (glukocerebrozydazy). W wyniku defektu enzymu dochodzi do zaburzenia metabolizmu fosfolipidów wchodzących w skład błony komórkowej i, co za tym idzie, do gromadzenia się nieprawidłowych metabolitów w makrofagach.

Makrofagi przeładowane glikosfingolipidami w różnych narządach określane są jako komórki Gauchera i znajdują się w dużej liczbie przede wszystkim w śledzionie, wątrobie czy szpiku kostnym. Nagromadzenie się makrofagów obładowanych nieprawidłowymi metabolitami sfingolipidów prowadzi do znacznego powiększenia narządów (śledziony, wątroby) i nieprawidłowego metabolizmu kostnego, osteopenii, z czego wynika zwiększone ryzyko patologicznych złamań, w tym kompresyjnych złamań kręgów. Może dochodzić również do uszkodzenia układu nerwowego.

Typy choroby

Wyróżniamy 3 główne typy choroby: I, II oraz III. W typie I, spotykanym najczęściej, stwierdzamy objawy gromadzenia substancji (pochodnych sfingolipidów), które nie mogą być prawidłowo metabolizowane w związku z niedoborem enzymu β-glukocerebrozydazy lub jego brakiem. Dochodzi więc do gromadzenia nieprawidłowych metabolitów w makrofagach. Obładowane makrofagi doprowadzają do powiększenia śledziony, w mniejszym stopniu wątroby. Mogą również gromadzić się w szpiku kostnym. U pacjentów nierzadko występuje niedokrwistość o złożonej etiologii, jak również małopłytkowość. Dodatkowo często występują dolegliwości bólowe kostne, łącznie z przełomami bólowymi o bardzo dużym nasileniu. Wymienione wyżej objawy występujące w typie I choroby Gauchera sugerują rozrostową chorobę hematologiczną. Z tego powodu dużą wagę przykłada się do podniesienia świadomości dotyczącej symptomatologii tego rzadkiego schorzenia wśród hematologów, ale również lekarzy innych specjalności. Często diagnostyka przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania jest długotrwała, a pacjenci wędrują od jednego specjalisty do kolejnego.

Przebieg choroby może być zróżnicowany – od bardzo ciężkiego, z objawami obecnymi już w okresie dzieciństwa, do łagodniejszych postaci. Nierzadko schorzenie to przy skąpoobjawowym przebiegu jest rozpoznawane dopiero u osób dorosłych. W polskiej populacji najczęściej mamy do czynienia z typem I choroby, w którym objawy neurologiczne nie są dominujące.

Choroba może przebiegać w postaci łagodnej, umiarkowanej lub ciężkiej. Wśród objawów występują: hepatosplenomegalia, dolegliwości kostne (ból, martwica kości, złamania patologiczne), tendencja do anemizacji i małopłytkowości. Etiologia cytopenii jest złożona. Pod uwagę bierze się wyparcie prawidłowego utkania krwiotwórczego szpiku przez komórki Gauchera. Do niedokrwistości przyczynia się również niedobór żelaza oraz witaminy B₁₂. Obładowane nieprawidłowymi metabolitami makrofagi nie funkcjonują prawidłowo, zaburzona jest produkcja cytokin, co doprowadza do przewlekłego stanu zapalnego i dysregulacji układu immunologicznego. Z tego powodu u pacjentów z chorobą Gauchera stwierdza się również zaburzenia metabolizmu żelaza typowe dla niedokrwistości chorób przewlekłych. Mogą się także pojawić niedokrwistość i małopłytkowość w mechanizmie autoimmunologicznym. Dysfunkcja immunologiczna powoduje też zwiększoną częstość chorób nowotworowych. U pacjentów z typem I choroby ryzyko rozwoju nowotworu jest 1,7 razy większe w porównaniu z populacją zdrową. Szczególnie wysokie ryzyko dotyczy rozwoju przewlekłych rozrostów limfoproliferacyjnych (4-12 razy większe ryzyko niż w populacji ogólnej), w tym szpiczaka plazmocytowego i innych gammapatii monoklonalnych (ryzyko 25 razy większe niż w populacji ogólnej). Ponadto u pacjentów z chorobą Gauchera występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Mogą one być związane z małopłytkowością oraz dodatkowo z zaburzeniami koagulologicznymi wynikającymi z upośledzonej produkcji czynników krzepnięcia. Tego typu nieprawidłowości funkcji wątroby pojawiają się w przypadku obecności licznych komórek Gauchera.

Objawy choroby mogą wystąpić w każdym momencie życia – od dzieciństwa po dorosłość. W wieku dorosłym najbardziej dotkliwe są problemy kostne. Pojawiają się przewlekłe, dokuczliwe bóle, niekiedy przyjmują postać ostrych kryz bólowych opornych na standardowe leczenie przeciwbólowe. U dzieci dochodzi do spowolnienia lub zahamowania tempa wzrastania oraz opóźnienia dojrzewania.

Typ II to ciężka postać z dominującymi i wcześnie rozwijającymi się objawami neurologicznymi. Czas przeżycia pacjentów z typem II wynosi około 2 lat. Nie ma skutecznego leczenia w tej postaci choroby.

Typ III (neuropatyczny) charakteryzuje się uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), ale objawy neurologiczne postępują wolniej niż w typie II. Pojawiają się postępująca encefalopatia, różnorodne objawy neurologiczne, które towarzyszą objawom ogólnoustrojowym, podobnym jak w typie I choroby.

Tabela 1. Typy choroby Gauchera

Cechy charakterystyczne poszczególnych typów choroby przedstawiono w tabeli 1.

Diagnostyka

Podstawą rozpoznania jest stwierdzenie braku enzymu β-glukocerebrozydazy lub znacznie obniżonej jego aktywności w leukocytach lub fibroblastach skóry, potwierdzone w badaniu molekularnym. Podejrzenie choroby można wysunąć na podstawie badania histopatologicznego zajętego narządu: szpiku, wątroby czy śledziony, w którym obserwuje się nieprawidłowe makrofagi o piankowatej cytoplazmie. Obecność komórek podobnych do komórek Gauchera (tzw. komórki pseudo-Gauchera) zdarza się w przypadku niektórych chorób hematologicznych, takich jak: chłoniaki nieziarnicze, chłoniak Hodgkina i przewlekła białaczka limfocytowa. Ocena histopatologiczna zajętej tkanki nie jest rekomendowanym badaniem w przypadku podejrzenia choroby Gauchera.

Jak już wspomniano, w diagnostyce główną rolę odgrywają ocena aktywności enzymu β-glukocerebrozydazy oraz badania molekularne, które mogą być przeprowadzone z krwi. Obecnie dostępne są testy bibułowe oparte na ocenie kropli krwi. Badanie jest nieinwazyjne, łatwe do wykonania, a pobrany materiał jest stabilny podczas transportu. Tak pobrany materiał po starannym wysuszeniu może być w łatwy sposób przekazany do laboratorium. Badania w kierunku choroby Gauchera powinno się wykonywać u pacjentów z hepatosplenomegalią, anemizacją, małopłytkowością czy bólami kości o niewyjaśnionej przyczynie. W takim przypadku zazwyczaj wykonywane jest badanie cytologiczne lub histopatologiczne szpiku kostnego. Jest to standardowe postępowanie diagnostyczne zmierzające do wykrycia choroby rozrostowej układu krwiotwórczego, co sugerują powyższe dolegliwości. Dopiero po wykluczeniu chorób hematologicznych jako przyczyny opisywanych odchyleń zlecamy badanie w kierunku choroby Gauchera. Badanie to powinno być wykonywane również u pacjentów przed planowaną splenektomią diagnostyczną w przypadkach izolowanej splenomegalii o niejasnej przyczynie.