Na podstawie licznych publikacji, w tym wieloośrodkowego badania BE1, w którym analizowano retrospektywnie liczne parametry SWE, oceniano przydatność technik sonoelastograficznych w poszczególnych kategoriach klasyfikacji BI-RADS. Wykazano, że w kategorii BI-RADS USG 3 niektóre guzy w badaniu SWE są bardziej sztywne, a zatem w ich przypadku podejrzenie o złośliwość jest wyższe. W związku z tym dla zmian BI-RADS USG 3 twardszych niż E maks. >80 kPa wskazano możliwość podwyższenia kategorii z 3 na 4a z zaleceniem wykonania biopsji. W badaniu BE1 dołączenie cech odkształcalności do parametrów klasycznego badania B-mode spowodowało wzrost czułości do 98,6%, swoistości do 78,5% w porównaniu z samodzielnym badaniem B-mode, dla którego utrzymano czułość 97,2% i swoistość 61,1%.

• Prognozowanie stopnia złośliwości raka piersi – wykazano także korelację między wzrostem sztywności guzów a ich stopniem złośliwości oraz zwiększoną sztywność w zmianach większych (SWE), a także w guzach z inwazją do naczyń krwionośnych i chłonnych. Zwrócono też uwagę na podtyp raka piersi potrójnie ujemny (TNBC – triple negative breast cancer, podtyp bez obecności receptorów estrogenowych, progesteronowych oraz HER2), który często w badaniach B-mode wykazuje cechy zmiany BI-RADS USG 3 i sprawia problemy diagnostyczne. W badaniach z użyciem SWE wykazano podwyższoną sztywność w tych podtypach raka piersi. Cecha ta wydaje się bardzo pomocna i pozwala w sytuacjach zakwalifikowania TNBC na podstawie cech badania B-mode do kategorii BI-RADS USG 3 na zmianę kategorii (up-grading) na BI-RADS USG 4a oraz zalecenie wykonania biopsji gruboigłowej (ryc. 3).
• Sztywność guzów – niezależny czynnik przewidywania przerzutów do węzłów chłonnych. Evans i wsp. na materiale 396 guzów nowotworowych wykazali, że parametry SWE (wartości średniej modułu Younga [E mean]) są niezależnymi predyktorami przerzutów do węzłów chłonnych⁷. W przypadkach guzów, dla których wartości E mean wynosiły <50 kPa, tylko u 7% stwierdzono zmiany przerzutowe do węzłów chłonnych. Natomiast w grupie guzów z E mean >150 kPa przerzuty do węzłów chłonnych występowały w 41% przypadków. Autorzy badania zwrócili uwagę na fakt, że fibroblasty w otoczeniu komórek nowotworowych guza są czynnikiem powodującym progresję, inwazję oraz powstawanie przerzutów. Tworzą macierz pozakomórkową, która jest odpowiedzialna za ich zwiększoną sztywność.
• Ocena odpowiedzi na chemioterapię przedoperacyjną w raku piersi – wykazano, że spadek twardości guzów nowotworowych w trakcie leczenia jest dokładnym parametrem przewidującym dobrą odpowiedź na terapię neo­adiuwantową.

Na podstawie doświadczeń własnych autorzy w niedawno opublikowanej pracy wykazali, że spadek twardości w połączeniu ze wzrostem echogeniczności są parametrami, które z dużą czułością i swoistością pozwalają przewidywać taką odpowiedź⁸.

Ocena dopplerowska guzów piersi

Większość badań dotyczących zastosowania metod dopplerowskich w USG piersi koncentruje się na różnicowaniu zmian łagodnych i złośliwych. Kluczowym zjawiskiem jest proces neowaskularyzacji, który odgrywa fundamentalną rolę w patogenezie i wzroście guzów nowotworowych oraz powstawaniu przerzutów.

Rycina 4. Cechy przebudowy laktacyjnej gruczołu ze wzmożonym przepływem w naczyniach uwidocznionych w obrazowaniu techniką color doppler

Fizjologiczna angiogeneza zachodzi podczas cyklu miesiączkowego czy gojenia ran. Po raz pierwszy Folkman udowodnił, że komórki nowotworowe są zdolne do pobudzenia komórek śródbłonka do proliferacji i zapoczątkowują tworzenie się nowych naczyń rozwijających się z kapilar mikrokrążenia⁹. Neowaskularyzacja pojawia się po przekroczeniu krytycznej wielkości guza i jest konieczna do jego dalszego wzrostu. Małe ogniska nowotworowe (<1 mm) odżywiają się drogą dyfuzji, podobnie guzy w stadium in situ. W tych przypadkach proces angiogenezy nie jest obserwowany. Wzrost guza sprawia, że droga dyfuzji jest niewystarczająca do zaopatrywania komórek nowotworowych w tlen i składniki odżywcze oraz do usuwania produktów przemiany materii. Wraz z powiększaniem się zmiany dochodzi do hipoksji, która następnie jest czynnikiem intensyfikującym wydzielanie czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF – vascular endothelial growth factor). Tworzy się układ naczyniowy, który przedstawia się jak sieć naczyń bez łożyska kapilarnego (sinusoidalne przestrzenie pozbawione mięśniówki), naczynia zaś cechuje mniejszy opór oraz nadmierna przepuszczalność. Niestety w badaniu metodą Dopplera nie można wykazać wzmożonej przepuszczalności naczyń guza, nawet z użyciem ultrasonograficznych środków kontrastowych, z powodu ich wielkości. Inaczej jest w badaniu MR. Wzmocnienie kontrastowe w MR wpływające na wysoką czułość tego badania wiąże się z przeciekaniem związków gadolinu z przestrzeni naczyniowej do zewnątrznaczyniowej. Ocena dopplerowska pozwala na uwidocznienie naczyń (ich liczby, lokalizacji, kształtu) i powinna być wykorzystywana w połączeniu z pozostałymi cechami obrazu B-mode, w tym sonoelastografią. Zgodnie z wytycznymi ACR BI-RADS z 2013 r. zmiany ogniskowe mogą się prezentować jako hipo- lub hiperwaskularne. Ważnym elementem w obrazowaniu unaczynienia jest ocena strony przeciwległej lub obszaru zdrowego dla porównania. Zarówno technika power doppler (PD), jak i color doppler (CD) jest wysoce zależna między innymi od czynników technicznych. Badania za pomocą pulsacyjnego dopplera nie są zalecane przez ACR z powodu dużej zmienności oraz różnic występujących w centralnej części i na obwodzie guzów. Unaczynienie guzów piersi może być brzeżne lub centralne o regularnym lub nieregularnym wzorcu. Uwidocznione obwodowe naczynia mogą obejmować część lub cały obwód zmiany. Zdarzają się także sytuacje, w których dominuje nieprawidłowy lub wzmożony wzorzec unaczynienia (np. w ciąży czy w czasie laktacji, ryc. 4) bez obecności zmiany ogniskowej. Autorzy wytycznych zwracają uwagę, że nie należy traktować unaczynienia jako samodzielnej cechy różnicującej.

Rycina 5. Obrazowanie angio plus w obrębie raka piersi (postać drobnobrodawkowata) u 62-letniego mężczyzny. Dominuje unaczynienie brzeżne zmiany o nieregularnym wzorcu obejmujące większą część obwodu guza

Szczególnie przydatne są nowe techniki dopplerowskie. Pozwalają odróżnić przepływy naczyniowe o niskich prędkościach od artefaktów związanych z ruchem tkanek przy użyciu nowoczesnych algorytmów obliczeniowych w obrębie drobnych naczyń (SMI – superb microvascular imaging czy angio plus) (ryc. 5)¹⁰. Badania te są także pomocne w różnicowaniu zmian bezechowych, torbieli złożonych oraz zmian lito-płynowych. Raki o wysokim stopniu złośliwości mogą przedstawiać się jak zmiany bezechowe, a uwidocznienie przepływów w zmianie lito-płynowej sugeruje obecność rozrostu w litym komponencie oraz wymaga wykonania biopsji.

Wieloparametryczne obrazowanie USG

Z jednej strony badanie USG jest techniką, która odwzorowuje cechy morfologiczne zmian ogniskowych, z drugiej zaś sonoelastografia oraz czułe badania dopplerowskie pozwalają na ocenę czynnościowych danych w guzach piersi. Połączenie tych cech jest określane w literaturze jako wieloparametryczne badanie USG i wydaje się obiecujące, biorąc pod uwagę złożoną biologię guzów piersi. Kapetas i wsp. wykazali, że samodzielna ocena zmian ogniskowych w piersiach (124 zmiany kategorii BI-RADS 4, 5) za pomocą oceny B-mode cechowała się niską swoistością (45,8%) i dostarczała licznych przypadków fałszywie dodatnich (54,2%)¹¹. W ocenie trzech parametrów (B-mode, elastografia, kontrastowe badanie ultrasonograficzne [CEUS – contrast-enhanced ultrasound]) autorzy otrzymali najwyższe wartości czułości i swoistości wynoszące odpowiednio 92,1%, 71,2% oraz pole pod krzywą (AUC – area under curve) 0,812.

Rola ultrasonografii w badaniach przesiewowych w kierunku raka piersi

Mammografia pozostaje jedynym badaniem przesiewowym w kierunku raka piersi, w przypadku którego w długofalowych randomizowanych badaniach klinicznych udowodniono redukcję umieralności wynoszącą około 20%^12,13. Niemniej nie wszystkie kobiety odnoszą jednakową korzyść z MMG. W piersiach z przewagą budowy gruczołowej (>50%) znaczny odsetek raków (30-70%) zostaje niewykryty^14,15.

Wytyczne BI-RADS dotyczące MMG dla kategorii D, która jest raportowana dla budowy jako bardzo gruczołowa (extremely dense), zawierają informację o niskiej czułości tego badania. Powodem jest efekt nakładania się zagęszczeń i brak możliwości wyodrębnienia ogniska nowotworowego. Pomimo tych ograniczeń wynikających z rodzaju budowy mikrozwapnienia są możliwe do uwidocznienia oraz oceny. W tej grupie kobiet częściej występują też raki interwałowe (tzn. objawiające się na przykład jako kliniczny guzek, krwisty wyciek z piersi czy inny objaw po otrzymaniu prawidłowego wyniku MMG przed kolejnym badaniem przesiewowym), które cechuje gorsze rokowanie^16,17. W badaniach przeprowadzonych w USA wykryto, że średnio 43% kobiet w wieku 40-74 lat ma taką gęstą gruczołową budowę piersi¹⁸. Udowodniono także, że cecha ta stanowi silny czynnik ryzyka raka piersi i zwiększa jego występowanie 4-6 razy w stosunku do kobiet z tłuszczową budową piersi¹⁹. W licznych badaniach wykazano, że dodatkowe ultrasonograficzne badania przesiewowe w kierunku raka piersi wykonane po MMG u kobiet z gruczołową budową piersi pozwalają na wykrycie dodatkowych ognisk nowotworu (1,8-4,6 raków/1000 przebadanych kobiet)²⁰.

Ważnym aspektem, który ogranicza wprowadzenie ultrasonografii piersi jako badania przesiewowego, jest jej zależność od operatora. Berg i wsp. analizowali zgodność 100 doświadczonych badaczy w ocenie 70 zestawów zawierających zmiany ogniskowe w piersiach, w tym 25 ognisk nowotworowych. Wykazano średnią zgodność pomiędzy badaczami (kappa = 0,53)²¹. Z kolei analiza wyników badań wykonywanych przez techników przy użyciu standardowych przekrojów potwierdziła wykrywalność raka piersi na poziomie 2,5 przypadku/1000 kobiet i była niższa w porównaniu z wykrywalnością nowotworu przez lekarza przeprowadzającego badanie przesiewowe w tym kierunku (5,3/1000)²². Badania te potwierdzają, jak ważne w tej metodzie są wiedza oraz doświadczenie lekarza, niezbędne też przy opisywaniu obrazów MMG.

Alternatywną techniką dla klasycznego USG piersi, nazywanego w literaturze anglojęzycznej HHUS (handheld ultra­sound), jest automatycznie wykonywane badanie ultrasonograficzne (ABUS – automated breast ultrasonography). Jest ono przydatne w wykrywaniu oraz w różnicowaniu zmian łagodnych i złośliwych. W ABUS głowica liniowa o szerokości 15 cm jest połączona ze sterowanym komputerowo mechanicznym ramieniem; w porównaniu z klasycznym badaniem B-mode otrzymuje się dużo większe pole obrazowania. W systemie ABUS powstają tysiące obrazów w projekcjach strzałkowej, poprzecznej oraz wieńcowej. Średni czas oceny badania za pomocą tej techniki wynosi od 2,9 min do 9 min. Jedną z zalet tej metody jest mniejsza zależność od operatora oraz możliwość oceny badania przez drugiego niezależnego badacza. Wśród jej ograniczeń należy wymienić brak możliwości oceny dołów pachowych, wzorca unaczynienia zmian ogniskowych (nie można zastosować CD czy PD) oraz ich odkształcalności (w sonoelastografii). W szwedzkim badaniu The European Asymptomatic Screening Study (EASY), w którym kobiety poddano badaniu przesiewowemu za pomocą ABUS (1668 kobiet bez objawów, z gęstą budową piersi, >50% elementów gruczołowych), wykazano wykrywalność na poziomie 2,4 przypadku raka piersi/1000 przebadanych pacjentek oraz niski odsetek ponownych wezwań wynoszący 2,3%²³. W kilku badaniach oceniających ABUS oraz HHUS wykazano porównywalną wykrywalność zmian ogniskowych oraz ich zdolność w różnicowaniu charakteru zmian²⁴. Interesujące wyniki przedstawiono w pracy opublikowanej przez Tagliafica i wsp. Porównano w niej wykonywane dodatkowo po MMG u kobiet z gęstą budową piersi z prawidłowym jej wynikiem tomosyntezę (DBT – digital breast tomosynthesis) oraz HHUS²⁵. Wstępne wyniki po roku uzyskane w grupie 3231 kobiet (Trial ASTOUND) wykazały, że wykryto dodatkowe 24 raki, w tym 23 inwazyjne: DBT wykazała 13 z nich (4/1000), natomiast HHUS istotnie więcej – 23/24 (7,1/1000). Liczby wykonywanych biopsji oraz ponownych wezwań w przypadkach fałszywie dodatnich były natomiast podobne.

Rycina 6. Zmiana opisana przez system S-Detect, zlokalizowana w piersi lewej, położona na godz. 7, 3,47 cm od brodawki, wymiary 10 mm × 6 mm × 6 mm. Oceniono ją jako najprawdopodobniej łagodną. Cechy klasyfikacji BI-RADS są umieszczone po prawej stronie obrazu (zdjęcie dzięki uprzejmości pana Tomasza Lutoborskiego z firmy Samsung)

Nowym podejściem przezwyciężającym zależność tej techniki od operatora są systemy diagnozowania wspomaganego komputerowo (CAD – computer-aided diagnosis). Bazując na cechach morfologicznych zmian ogniskowych, za pomocą komputerowych analiz danych klasyfikują zmiany jako prawdopodobnie łagodne lub o niskim, średnim bądź wysokim ryzyku złośliwości na podstawie cech leksykonu BI-RADS. W metodzie tej stosowane są statystycznie opracowane algorytmy z wykorzystaniem baz danych zebranych z centrów medycznych. W przypadku diagnostyki ultrasonograficznej guzów piersi pomocne są cechy leksykonu BI-RADS. Jak wskazują pierwsze publikacje, użycie systemu S-Detect (Samsung) może prowadzić do ostatecznej zmiany kategorii BI-RADS USG zarówno w grupie mniej, jak i bardziej doświadczonych lekarzy zajmujących się diagnostyką chorób piersi (ryc. 6)²⁶.

Mając na uwadze skuteczność dodatkowego badania przesiewowego pod postacią ultrasonografii oraz wciąż wzrastającej zachorowalności na raka piersi, klinicyści coraz częściej kierują pacjentów na tę diagnostykę. Podobnie opisujący wyniki MMG radiolodzy z większą częstością zalecają wykonywanie dodatkowych badań, w tym USG. Badania przesiewowe z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego są wskazane w grupach najwyższego ryzyka, tj.:

• u nosicielek mutacji BRCA1 lub BRCA2
• w grupach pacjentek, u których na raka piersi chorowały krewne I lub II stopnia lub występowały liczne zachorowania na raka piersi (>3)
• w przypadku 2 zachorowań u krewnych I lub II stopnia <50 r.ż.