W celu określenia remisji po operacji gruczolaka przysadki powinniśmy przeprowadzać ocenę stężenia IGF1 po 6 tygodniach, choć u niektórych pacjentów z utrzymującym się nieznacznie podwyższonym stężeniem tego markera normalizacja następuje dopiero po 3-6 miesiącach (nawet jeśli brak naciekania zatoki jamistej i pooperacyjne stężenie GH wynosi <1 ng/ml).

Do oceny niejednoznacznych wyników GH i IGF1 sugerowano inne markery, takie jak białko wiążące IGFBP3 lub podjednostka kwasolabilna. Rozpuszczalne białko Klotho koreluje z GH w szerokim zakresie stężeń i sugeruje się, że koresponduje również z poprawą QoL.

Leczenie pacjentów z akromegalią

Wyniki leczenia chirurgicznego w odniesieniu do płci i wieku

Najskuteczniejszą metodą leczenia w akromegalii jest neurochirurgiczna adenektomia przez zatokę klinową. W większości przypadków przyczyną choroby są makrogruczolaki, dlatego skuteczność tego leczenia szacuje się na 50-60%. Autorzy wytycznych PS podkreślają, że skuteczność postępowania neurochirurgicznego (całkowita przezklinowa adenektomia oraz remisja po operacji) była większa u mężczyzn niż u kobiet. Zatem kobiety, zwłaszcza po menopauzie, rzadziej osiągały remisję choroby po adenektomii przezklinowej, ponieważ:

• miały większe i bardziej inwazyjne guzy naciekające zatoki jamiste
• choroba miała u nich bardziej agresywny przebieg
• miały mniejsze przedoperacyjne stężenie IGF1 w porównaniu z mężczyznami
• były w starszym wieku w czasie operacji.

Eksperci PS zwracają uwagę, że wiek pacjenta nie wpływa na wyniki leczenia chirurgicznego, remisji pooperacyjnej ani na występowanie chorób współistniejących.

Leczenie długo działającymi analogami somatostatyny (SSA-LAR) I i II generacji

Do czynników warunkujących dłuższą odpowiedź biochemiczną na terapię lanreotydem (120 mg co 4 tygodnie) należą: starszy wiek, płeć żeńska, niższe stężenie IGF1 i hipointensywność guza w porównaniu z mózgowiem w sekwencji T2-zależnej na początku badania metodą rezonansu magnetycznego (MR – magnetic resonance).

Najlepszym predyktorem odpowiedzi biochemicznej podczas terapii oktreotydem i lanreotydem było wyjściowe stężenie IGF1 oraz masa ciała.

U wybranych pacjentów, wcześniej dobrze kontrolowanych za pomocą standardowej terapii SSA-LAR, możemy wydłużyć odstępy między dawkami lanreotydu 120 mg ponad 4 tygodnie.

U niektórych pacjentów, przy braku kontroli choroby podczas leczenia SSA-LAR I generacji (lanreotyd lub oktreotyd), stosujemy SSA-LAR II generacji (pasyreotyd) z uwzględnieniem zwiększonego ryzyka nasilonej hiperglikemii i cukrzycy.

W badaniu III fazy PAOLA, obejmującym pacjentów z niekontrolowaną akromegalią podczas leczenia oktreotydem LAR lub lanreotydem, tylko w podgrupie, w której zamieniono wcześniej stosowany lek na pasyreotyd po 24 tygodniach, część osób osiągnęła kontrolę biochemiczną choroby (przy dawce 40 mg 15% pacjentów i przy dawce 60 mg 20%). Również zwiększanie dawek pasyreotydu z 40 mg do 60 mg pozwoliło osiągnąć kontrolę choroby u 28% chorych.

Mniejsze badania obserwacyjne u chorych z niekontrolowaną akromegalią, którzy przeszli na monoterapię pasyreotydem, wykazały wyższą lub podobną skuteczność (normalizacja IGF1) w porównaniu z terapią łączącą oktreotyd/lanreotyd z pegwisomantem.

Większe ryzyko hiperglikemii polekowej i cukrzycy wywołanej pasyreotydem prawdopodobnie wynika z upośledzonego wydzielania insuliny i inkretyny, z niewielkim wpływem na produkcję glukagonu. Stopień hiperglikemii związany z pasyreotydem w dużej mierze zależy od wyjściowej kontroli glikemii. Większość pacjentów jest skutecznie leczona lekami hipoglikemicznymi i ma stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) <7%, a tylko niewielu pacjentów przerywa terapię z powodu hiperglikemii. Występujące w trakcie terapii pasyreotydem hiperglikemia i cukrzyca wymagają rozpoczęcia lub intensyfikacji dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego, często już 15 dni po wdrożeniu pasyreotydu.

W aktualnych zaleceniach dotyczących stosowania pasyreotydu zwrócono uwagę na potrzebę starannych badań przesiewowych i monitorowania zaburzeń węglowodanowych oraz stosowanie pasyreotydu u pacjentów opornych na oktreotyd/lanreotyd, raczej z prawidłowym metabolizmem glukozy.

Doustne preparaty oktreotydu

Poza domięśniowymi preparatami oktreotydu w postaci o powolnym uwalnianiu (LAR – long acting release) do codziennej praktyki zaczęto wprowadzać preparaty doustne oktreotydu (OOC – oral octreotide capsules). W czerwcu 2020 r. otrzymały one aprobatę regulacyjną amerykańskiej Food and Drug Administration (FDA) do długotrwałego leczenia podtrzymującego u pacjentów z akromegalią, którzy wykazali całkowitą lub częściową odpowiedź biochemiczną oraz dobrą tolerancję na długo działający oktreotyd lub lanreotyd. Stosowanie OOC rozpoczynamy od dawki 40 mg/24 h, podawanej w postaci kapsułek 20 mg 2 × dziennie, przyjmowanych godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku w celu maksymalizacji biodostępności (według badań klinicznych u większości pacjentów optymalna dawka początkowa to 60 mg/24 h). Terapię OOC należy rozpocząć w czasie zakończenia ostatniej iniekcji SSA-LAR. Dawkę OOC można zwiększać o 20 mg co 2-4 tygodnie, kierując się stężeniem IGF1 i objawami klinicznymi. Jest to szybsza eskalacja dawki w porównaniu ze wstrzyknięciami SSA-LAR, które często są zwiększane co 3 miesiące.

Zdarzenia niepożądane (AE – adverse events) były podobne jak w przypadku działającego oktreotydu. Nie obserwowano żadnych poważnych AE związanych z leczeniem lub dawką (AE nie są zależne od dawki). Przy stosowaniu wyższej dawki początkowej (60 mg) ogólna częstość występowania AE była niższa w trakcie otwartej fazy przedłużonej badania (OLE – open-label extension) niż w badaniu głównym (57,9% vs 96,4%). Wśród 25% pacjentów leczonych OOC, którzy wymagali powrotu do iniekcji SSA-LAR z powodu niepowodzenia terapii lub działań niepożądanych OOC, stężenie IGF1 powróciło do wartości wyjściowych w ciągu ok. 4 tygodni.

OOC w polskich przychodniach czy szpitalach nie są dostępną ani refundowaną formą terapii, posiadają rejestrację FDA w USA. W naszym ośrodku mieliśmy możliwość leczenia OOC przez 3 lata w ramach badania klinicznego, z dobrą tolerancją leku.