Ze względu na brak dostępnych danych dotyczących OOC eksperci PS obecnie nie zalecają ich stosowania u pacjentów z guzami przysadki charakteryzującymi się opornością na oktreotyd i.m.

Antagonista receptora hormonu wzrostu – pegwisomant

Skuteczność

Dziesięcioletnia obserwacja pacjentów leczonych pegwisomantem w badaniu ACROSTUDY wykazała, że biochemiczną kontrolę choroby uzyskano u 73% chorych (prawidłowe stężenie IGF1).

Bezpieczeństwo

Przy długotrwałym stosowaniu pegwisomantu u ponad 70% pacjentów nie wykazano zmian w obrazie MR, a tylko u ok. 7% uwidoczniono wzrost guza. U pacjentów z prawidłowymi wynikami prób wątrobowych na początku badania tylko u 3% obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotności górnej granicy normy i nie odnotowano przypadków niewydolności wątroby.

Pegwisomant stosowany u pacjentów z cukrzycą poprawia metabolizm glukozy niezależnie od kontroli IGF1, ale nie wpływa na wyniki końcowe glikemii u pacjentów bez cukrzycy. Od początku badania ACROSTUDY 29% pacjentów miało rozpoznaną bądź leczoną cukrzycę. Po 4 latach obserwacji wykazano, że parametry glikemii pozostały stabilne u pacjentów bez cukrzycy, zaś częstość występowania upośledzonej tolerancji glukozy zmniejszyła się z 11% do 6,4%. W przypadku pacjentów z cukrzycą i podwyższonym stężeniem IGF1 na początku badania normalizację IGF1 osiągnęło 53% pacjentów. Ponadto metaanaliza obejmująca 13 prospektywnych badań wykazała, że niezależnie od zmian IGF1 stężenie glukozy w osoczu na czczo, insulina w osoczu na czczo, HbA_1c i wskaźnik insulinooporności (HOMA-IR – homeostasis model assessment of insulin resistance) znacznie się poprawiły na skutek leczenia pegwisomantem.

Wytyczne PS podkreślają, że chorzy na akromegalię z cukrzycą, otyłością i wyższym BMI, OBS oraz nadciśnieniem tętniczym wymagają większych dawek pegwisomantu, a także szybszego zwiększania jego dawki w celu normalizacji stężenia IGF1.

W Polsce terapia pegwisomantem jest możliwa w ramach programu lekowego w wybranych ośrodkach klinicznych. Zarejestrowany jest tylko jeden preparat w postaci iniekcji podskórnych po 10 mg i 15 mg, wykonywanych codziennie. Terapię rozpoczynamy od dawki 10 mg, a następnie zwiększamy ją w zależności od stężenia IGF1.

W odróżnieniu od innych, wcześniejszych prac podano, że śmiertelność u pacjentów ze znormalizowanym IGF1 była taka sama jak w populacji ogólnej.

Terapia skojarzona SSA-LAR + pegwisomant

Mała dawka oktreotydu LAR (10 mg) lub lanreotydu LAR (60 mg) wraz z pegwisomantem (40-160 mg/tydzień) była skuteczną opcją dla pacjentów wymagających terapii skojarzonej i dzięki niej osiągnięto kontrolę choroby u 96% chorych w porównaniu z grupą kontrolną. Tylko 30% chorych wymagało zwiększenia dawki pegwisomantu.

Terapia łącząca pasyreotyd z pegwisomantem (24-tygodniowa, badanie PAPE) zwiększyła kontrolę biochemiczną choroby do ponad 70% chorych, nawet przy małych dawkach pegwisomantu (50-60 mg/tydzień). Niemniej dodanie pegwisomantu nie zmniejsza wysokiego odsetka hiperglikemii wywołanej przez pasyreotyd (między 12 a 24 tygodniem znaczący wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo, HbA_1c, podwojenie odsetka cukrzycy z 33% na początku do 69% po 24 tygodniach, leki przeciwcukrzycowe – najczęściej metformina i/lub inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 – na początku badania stosowane przez 25% chorych, a po 24 tygodniach przez 69%). Poziomy HbA_1c były podobne zarówno w 24, jak i w 48 tygodniu podczas monoterapii pasyreotydem i skojarzonej terapii pasyreotydem z pegwisomantem. W czasie terapii skojarzonej tymi lekami poprawa glikemii po zastosowaniu pegwisomantu wynika ze zwiększonej wrażliwości na insulinę, nie zmniejsza się jednak supresja wydzielania insuliny powodującej hiperglikemię wywołaną pasyreotydem. Dodatkowa analiza z badania PAPE dotycząca ekspresji receptora somatostatynowego SST2 guza przysadki wykazała, że ekspresja SST2 korelowała z niższymi stężeniami IGF1, a niższa ekspresja SST2 oraz niższa ekspresja stosunku SST2/SST5 z ≥25% zmniejszeniem wielkości guza.

Leczenie skojarzone pasyreotydem z pegwisomantem powodowało poprawę QoL, jednak według autorów omawianych wytycznych należy je stosować w wybranej grupie chorych. W Polsce terapię każdym z tych leków możemy stosować odrębnie w ramach innego programu lekowego, tak więc nie jest możliwa refundowana przez NFZ skojarzona terapia tymi preparatami. Terapia pegwisomantem w Polsce wymaga codziennych iniekcji podskórnych, w Europie zaś jest dostępna również forma do iniekcji cotygodniowych.

Radioterapia

Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych stereotaktyczną radiochirurgią (SRS – single-fraction Gamma Knife stereotactic radiosurgery) i radioterapią frakcjonowaną (FRT – fractionated radiation therapy), prowadzona na podstawie danych autorów z Mayo Clinic z Minnesoty oraz Niemieckiego Rejestru Akromegalii, wykazała, że około połowy pacjentów osiągnęło kontrolę biochemiczną choroby. U 1/3 pacjentów z prawidłową czynnością przysadki rozwija się niedoczynność tego gruczołu, co potwierdza potrzebę stałego monitorowania jego czynności hormonalnej. We wszystkich badaniach pacjenci stanowili podgrupę leczonych z powodu akromegalii, często po nieskutecznych wcześniejszych formach terapii (leczenie operacyjne i farmakologiczne).

Komentarz

Zalecenia ekspertów PS z 2021 r. dotyczące zasad postępowania w akromegalii szczególną uwagę zwracają na predyktory warunkujące skuteczność poszczególnych form terapii w osiągnięciu biochemicznej kontroli choroby, poprawy jakości życia i wskaźników przeżycia tych pacjentów. Porównując zalecenia PS z 2021 r. z zaleceniami PTE z 2019 r., jak również z rekomendacjami ESE z 2020 r., warto zwrócić uwagę na występujące różnice:

• nie omawiają objawów klinicznych i diagnostyki obrazowej gruczolaka przysadki
• nie omawiają powikłań metabolicznych, hormonalnych czy układowych; nie zawierają zasad leczenia tych powikłań
• w leczeniu farmakologicznym nie uwzględniają agonistów dopaminy
• przede wszystkim skupiają się na skuteczności poszczególnych rodzajów terapii w odniesieniu do kontroli biochemicznej choroby, a tym samym na redukcji powikłań metabolicznych, narządowych i zmniejszeniu śmiertelności w akromegalii.

Na podstawie literatury z ostatnich lat eksperci PS donoszą, że odsetek niektórych nowotworów jest porównywalny z populacją ogólną. Dlatego też m.in. nieco zmieniają wytyczne odnoszące się do diagnostyki patologii jelita grubego, zalecając badanie kolonoskopowe w momencie rozpoznania akromegalii, a kolejne badania podobnie jak w populacji ogólnej.