Leki β-adrenolityczne są jedną z głównych grup leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego (NT). Eksperci, którzy przygotowali najnowsze wytyczne European Society of Hypertension (ESH) z 2023 r., wskazali, że β-adrenolityki mogą być włączone na każdym etapie terapii w skojarzeniu z innymi podstawowymi grupami leków hipotensyjnych w przypadku wskazań lub w wielu sytuacjach klinicznych¹. Autorzy opublikowanego na łamach „Hypertension” podsumowania dotyczącego zastosowania β-adrenolityków stwierdzili, że oprócz chorób serca leki te w terapii NT mogą przynieść korzyść w mniej więcej 50 sytuacjach klinicznych². Jednym z β-adrenolityków najczęściej stosowanych w Polsce jest metoprolol – kardioselektywny β-adrenolityk pozbawiony własnej aktywności sympatykomimetycznej. Tradycyjną postać winianu metoprololu najczęściej podawano w dawce 50-100 mg 2 ×/24 h. Postać o przedłużonym uwalnianiu, czyli bursztynian metoprololu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (metoprolol CR/XL [controlled release/extended release]), jest stosowana raz na dobę. Dzięki nowej formie uwalniania leku do krwiobiegu uzyskuje się jego stałe stężenie we krwi, co prowadzi do długotrwałego efektu hipotensyjnego i umożliwia podawanie w jednej dawce dobowej. Biorąc pod uwagę liczbę sytuacji klinicznych, w których można włączyć β-adrenolityk, warto zwrócić uwagę na dużą liczbę wskazań do zastosowania metoprololu CR/XL według charakterystyki produktu leczniczego (ChPL).

Miejsce β-adrenolityków w terapii schorzeń kardiologicznych

Leki β-adrenolityczne to związki o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptorów β. Ich zastosowanie kliniczne jest determinowane przez właściwości dotyczące receptorów, a więc przez ich wybiórczość, siłę działania antagonistycznego, ewentualne działanie agonistyczne i błonowe. Główne działania tej grupy leków dotyczą układu krążenia – serca i naczyń. W sercu blokada receptorów β powoduje zwolnienie rytmu serca, zmniejszenie jego kurczliwości oraz przewodnictwa i pobudliwości³. Powyższe działania najlepiej są widoczne podczas silnego pobudzenia układu współczulnego (wysiłek, emocje, stres). Z kolei zablokowanie receptorów β w układzie naczyniowym skutkuje zwiększoną kurczliwością naczyń w wyniku przewagi czynników kurczących i zwiększenia oporu naczyniowego. Wpływ na opór naczyniowy jest wyraźnie zaznaczony w terapii krótkotrwałej, ponieważ długie podawanie β-adrenolityków normalizuje opór obwodowy. Ważne znaczenie mają też selektywność działania czy dodatkowe działanie rozkurczające naczynia. W związku z tym z czasem ta grupa leków może doprowadzać do pożądanego zmniejszenia oporu obwodowego.

Tabela 1. Leki β-adrenolityczne

β-adrenolityki to bardzo niejednorodna grupa leków. Powinowactwo do receptora β oraz selektywność do innych receptorów stanowią podstawę do wyróżnienia ich 3 dużych grup: nieselektywnych (I), selektywnych (II) i hybrydowych (III). I grupę stanowią leki nieselektywne, z których najczęściej są używane propranolol i nadolol. Do kolejnej grupy zalicza się stale będące w praktyce klinicznej: metoprolol, bisoprolol, landiolol, esmolol i atenolol. Ostatnią grupę tworzą selektywne β-adrenolityki: nebiwolol, bucindolol, celiprolol oraz nieselektywne karwedylol i sotalol⁴ (tab. 1).

Zastosowanie β-adrenolityków w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych wiąże się głównie z ich pozytywnym wpływem na hemodynamikę krążenia oraz korzystnym efektem antyarytmicznym, metabolicznym i humoralnym. W zakresie hemodynamiki krążenia zastosowanie β-adrenolityków spowalnia akcję serca i zmniejsza jego kurczliwość, co skutkuje redukcją zapotrzebowania miokardium na tlen (działanie przeciwniedokrwienne). Dzięki temu zwolnieniu wydłuża się faza rozkurczu, w związku z czym następuje zwiększenie perfuzji mięśnia i tym samym podaży tlenu. Należy dodać, że leki te oddziałują też na stabilizację blaszki miażdżycowej poprzez działanie antyoksydacyjne. Czyni je to niezbędnymi w terapii choroby niedokrwiennej serca^5-7. Powinny być stosowane u wszystkich chorych bez przeciwwskazań, redukują bowiem śmiertelność ogólną i nagłą u pacjentów po zawale serca, a dodatkowo zmniejszają liczbę epizodów dławicowych zarówno objawowych, jak i bezobjawowych (klasa IA zaleceń European Society of Cardiology [ESC]).

Jak już wspomniano, β-adrenolityki mają również udowodnione działanie antyarytmiczne. Z tego też powodu tworzą osobną klasę leków antyarytmicznych w klasyfikacji Vaughana Williamsa. Blokując na poziomie receptorów aktywność współczulną, prowadzą do zmian elektrofizjologicznych pod postacią spowolnienia narastania depolaryzacji spoczynkowej, wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego, co zmniejsza automatyzm węzła zatokowo-przedsionkowego oraz ośrodków ektopowych, a także wydłuża okres refrakcji łącza przedsionkowo-komorowego. To stawia je na dobrej pozycji w leczeniu arytmii nadkomorowych i komorowych^8,9. Ich zastosowanie jest związane nie tylko z sytuacjami, w których są podawane doraźnie, lecz także w terapii przewlekłej. Można je podawać doraźnie w częstoskurczach zarówno z wąskimi, jak i szerokimi zespołami QRS bez swoistego rozpoznania, ale także w częstoskurczach nadkomorowych pochodzenia zatokowego (nieadekwatna tachykardia zatokowa [IST – inappropriate sinus tachycardia], zespół tachykardii ortostatycznej [POTS – postural orthostatic tachycardia syndrome]), przedsionkowego (wieloogniskowy częstoskurcz przedsionkowy [MAT – multifocal atrial tachycardia], napadowy częstoskurcz przedsionkowy [PAT – paroxysmal atrial tachycardia]) czy w częstoskurczach nawrotnych (nawrotny częstoskurcz węzłowy [AVNRT – atrioventricular nodal reentrant tachycardia], nawrotny częstoskurcz przedsionkowo-komorowy [AVRT – atrioventricular reentrant tachycardia]). Dodatkowo znajdują zastosowanie u chorych z wrodzonymi wadami serca, u kobiet w ciąży, z niewydolnością serca, zwłaszcza współistniejącą z kardiomiopatią tachyarytmiczną (klasa IIA zaleceń ESC, w niewy­dolności serca klasa I zaleceń ESC)³. W komorowych zaburzeniach rytmu tłumią przedwczesne pobudzenia komorowe oraz epizody częstoskurczu komorowego (VT – ventricular tachycardia), zwłaszcza u chorych z uszkodzonym strukturalnie sercem na podłożu niedokrwiennym. Łagodzą również objawy, zmniejszając liczbę ekstrasystolii z drogi odpływu prawej komory (VPC – premature ventricular contractions) u chorych ze zdrowym strukturalnie sercem, u których mechanizmem spustowym jest wysokie stężenie katecholamin.

Tabela 2. Zastosowanie β-adrenolityków w kardiologii

Nie można pominąć ugruntowanej pozycji β-adrenolityków w leczeniu chorych z wydłużonym QTc i z kardiomiopatiami: przerostową (HCM – hypertrophic cardiomyopathy), arytmogenną prawej komory (ARVD – arrhythmogenic right ventricular dysplasia) czy z niescalenia lewej komory (LVNC – left ventricular noncompaction cardiomyopathy) (ESC klasa I). Leki β-adrenolityczne ze względu na swoje działanie są też stosowane w NT¹. Najnowsze zalecenia ESH z czerwca 2023 r. kładą nacisk na szczególną przydatność tej grupy leków przy leczeniu nadciśnienia w przebiegu chorób współistniejących: choroby niedokrwiennej serca, po zawale serca, w niewydolności serca oraz w sytuacjach szczególnych jako alternatywa dla innych leków hipotensyjnych (młode kobiety w okresie prokreacyjnym). Zauważono ponadto, że β-adrenolityki są zalecane aż w >50 innych jednostkach chorobowych kardiologicznych (są to m.in.: spoczynkowa częstotliwość serca >80/min, nadmierny odczyn chronotropowy, krążenie hiperkinetyczne, POTS) i niekardiologicznych (stany okołooperacyjne, stany nagłe, duże zabiegi operacyjne, obturacyjny bezdech senny) z towarzyszącym nadciśnieniem lub nie. A to czyni je grupą o wysokiej pozycji w zaleceniach (ESH klasa IA). Leki te odgrywają nieocenioną rolę w terapii przewlekłej niewydolności serca¹⁰ – powinny być stosowane u wszystkich chorych (po wykluczeniu przeciwwskazań) niezależnie od klasy według New York Heart Association (AHA). Ich włączanie odnosi się do każdego typu kardiomiopatii, przy zmniejszonej frakcji wyrzutowej (EF – ejection fraction) i w bezobjawowej dysfunkcji lewej komory. Celem terapii jest redukcja śmiertelności całkowitej, sercowo-naczyniowej, nagłego zgonu sercowego oraz spowolnienie progresji choroby (ESC klasa IA). Najbardziej rekomendowane w tej grupie są: metoprolol CR/XL, bisoprolol, karwedylol i nebiwolol (tab. 2).

Metoprolol wczoraj i dziś

Wczesne badania nad metoprololem skupiały się na jego potencjalnym zastosowaniu w leczeniu NT. Metoprolol został zatwierdzony przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA) jako lek przeciwnadciśnieniowy w 1975 r. W kolejnych latach stał się również kluczowym lekiem stosowanym w prewencji i terapii innych chorób sercowo-naczyniowych. Jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. Jednoznacznie wykazano, że jest skuteczny w łagodzeniu objawów choroby wieńcowej, a u chorych po zawale serca zmniejsza ryzyko nagłego zgonu i ponownego incydentu wieńcowego. Rozwój farmaceutycznych postaci bursztynianu metoprololu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu umożliwił stosowanie leku raz na dobę, co zwiększyło wygodę pacjentów i poprawiło przestrzeganie zaleceń.

Bursztynian metoprololu CR/XL wyróżnia się na tle innych β-adrenolityków liczbą wskazań, które zgodnie z ChPL obejmują: NT (w tym również u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat), zapobieganie wystąpieniu nagłego zgonu sercowego lub ponownego zawału mięśnia sercowego u pacjentów po przebyciu ostrej fazy zawału, przewlekłe zespoły wieńcowe, łagodną do ciężkiej przewlekłą niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe pochodzenia komorowego i migotanie przedsionków), czynnościowe zaburzenia serca z uczuciem kołatania serca i profilaktykę migreny. Metoprolol uznaje się za jeden z najważniejszych leków w terapii chorób sercowo-naczyniowych. Przyczynia się do poprawy jakości życia pacjentów i zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. W 2020 r. metoprolol był czwartym najczęściej stosowanym lekiem kardiologicznym w Unii Europejskiej ¹¹ .

Zalety stosowania bursztynianu metoprololu CR/XL

Sukces farmakoterapii chorób przewlekłych zależy od licznych czynników, wśród których kluczową rolę może odgrywać szeroko rozumiana charakterystyka przyjmowanego farmaceutyku, przez co należy rozumieć zespół cech dalece wykraczających poza właściwości farmakokinetyczne. W odniesieniu do leczenia NT opisano wiele właściwości „idealnego leku”, których obecność może istotnie zwiększyć szansę osiągnięcia skutecznej i trwałej kontroli ciśnienia tętniczego. Eksperci podkreślają konieczność zwrócenia uwagi na naczelny postulat towarzyszący terapii przewlekłej, tj. na poziom stosowania się do zaleceń lekarskich przez pacjenta, który w przypadku farmakoterapii oznacza regularne przyjmowanie leków¹². Wychodząc naprzeciw temu postulatowi, powinno się preferować wybór leków podawanych raz na dobę. Działanie takie istotnie zmniejsza ryzyko pominięcia dawki, ale też, co ważne w wielochorobowości, skutecznie redukuje ryzyko polipragmazji.

Terapia quaque die (raz dziennie) możliwa jest do zrealizowania jedynie z zastosowaniem tzw. leków długo działających, tzn. skutecznie wykazujących efekt kliniczny przez co najmniej dobę. Tę cechę farmaceutyków można osiągnąć np. kontrolowanym uwalnianiem substancji czynnej w całym przewodzie pokarmowym (uwalnianie i wchłanianie substancji czynnej w jelicie grubym sprzyja wydłużeniu czasu działania leku). W przypadku terapii metoprololem zastosowanie bursztynianu metoprololu, substancji czynnej w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, pozwala na skuteczną terapię wszystkich zarejestrowanych schorzeń wymienionych w ChPL za pomocą leku przyjmowanego raz na dobę. Przewagę stosowania bursztynianu metoprololu CR/XL nad winianem metoprololu w zakresie działania hipotensyjnego odzwierciedla korzystniejszy parametr TTP (trough-to-peak), który wskazuje, że jest ono długotrwałe i stabilne.

Rycina 1. Schematyczny rozkład osoczowego stężenia winianu metoprololu i bursztynianu metoprololu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (CR/XL) (na podstawie 15 pozycji piśmiennictwa, zmodyfikowano)

24-godzinne działanie leków hipotensyjnych redukuje dobową zmienność ciśnienia tętniczego, zapobiegając m.in. nadmiernemu porannemu wzrostowi jego wartości (morning surge), który stanowi czynnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (udar mózgu, zawał serca rozpoczynający się w godzinach porannych) ¹² . Komplementarnie do tego mechanizmu długo działające leki hipotensyjne nie prowokują gwałtownego i nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego w krótkim czasie po ich przyjęciu doustnym. W przypadku stosowania bursztynianu metoprololu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu jednolitej redukcji ciśnienia tętniczego towarzyszy stabilna okołodobowa kontrola rytmu serca, bez okresów istotnie nasilonej bradykardii (co rejestruje się w nielicznych przypadkach w piku stężenia krótko działającego winianu metoprololu) ^13,14 . To właśnie „bezpikowe” działanie bursztynianiu metoprololu CR/XL ma także kluczowe znaczenie dla dwóch innych aspektów terapii (ryc. 1) ¹⁵ .

W 60-letniej historii β-adrenolityków jednoznacznie wykazano bardzo duże rozbieżności profilu farmakokinetycznego i klinicznego tych leków. Wydaje się, że w ujęciu farmakologicznym nie ma drugiej tak niehomogennej grupy leków, dlatego często stosowane określenie efektu klasy grupowej dla β-adrenolityków jest najmniej uzasadnione. Tworzono różnego rodzaju klasyfikacje β-adrenolityków, z których podział na względną selektywność działania wobec receptorów β1-adrenergicznych stanowi podstawowy argument w decyzjach klinicznych. Trzeba podkreślić, że opisywana wybiórczość działania antagonizującego receptory β1-adrenergiczne względem β2-adrenergicznych jest określana dla konkretnych stężeń leków. Należy przy tym mieć na uwadze, że wyższe stężenia leku w osoczu niwelują korzystną z punktu widzenia zastosowania klinicznego wybiórczość blokady receptorów β1-adrenergicznych względem receptorów β2-adrenergicznych¹⁶.

Doustne stosowanie bursztynianu metoprololu CR/XL jest wolne od wyraźnego piku stężenia leku, z którym jest skojarzona przejściowa blokada receptorów β2-adrenergicznych. Niepożądana blokada receptorów β2-adrenergicznych może prowadzić do zwiększenia oporu w drzewie oskrzelowym z następczym zwiększeniem wysiłku oddechowego, a w predysponowanej populacji pacjentów także do duszności. Na skutek tej niekorzystnej kaskady zdarzeń klinicznych jest niwelowane ujemne chronotropowe działanie leku zależne od antagonizowania receptorów β1-adrenergicznych zlokalizowanych w miokardium. W przypadku nasilenia duszności mechanizm ten powoduje zgłaszaną przez pacjentów nietolerancję, eliminując możliwość kontynuacji pożądanej terapii. Opisany mechanizm jest zminimalizowany w przypadku stosowania postaci CR/XL bursztynianu metoprololu we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach¹⁴. Przyjmowanie go raz na dobę dzięki stabilnemu stężeniu leku uzyskiwanemu już po kilku dniach terapii z jednej strony maksymalizuje pożądane korzyści kliniczne w różnych wskazaniach preskrypcyjnych, z drugiej gwarantuje wyraźne zmniejszenie najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych terapii krótko działającymi i nieselektywnymi β-adrenolitykami, np. uczucia zmęczenia, osłabienia, bradykardii, wahań ciśnienia/częstości rytmu serca w godzinach porannych, upośledzenia sekrecji insuliny czy szerzej – zaburzonego metabolizmu węglowodanów. Dostępny na polskim rynku metoprolol w postaci CR/XL (bursztynian metoprololu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu), z możliwością dzielenia dostępnych dawek na pół, daje swobodę indywidualizacji terapii metoprololem bez konieczności sięgania po krótko działający winian metoprololu. Konwersja terapii metoprololem prowadzonej w postaci winianu do bursztynianu jest bardzo intuicyjna i nie wymaga stosowania skomplikowanych algorytmów czy nomogramów (w przybliżeniu dawkę przelicza się jeden do jeden: 200 mg winianu odpowiada 190 mg bursztynianu metoprololu, 100 mg → 95 mg, 50 mg → 47,5 mg itd.).