Wyniki wymienionych i wielu innych badań doprowadziły do sformułowania standardów leczenia niewydolności serca, w których β-blokada ma ważne znaczenie. Zgodnie z nimi stosowanie bursztynianu metoprololu w tabletkach o kontrolowanym (CR) i przedłużonym (XL) uwalnianiu odgrywa istotną rolę ¹⁰ .

Po zawale serca – by zmniejszyć ryzyko nagłego zgonu i ponownego zawału

β-adrenolityki są jedną z głównych grup leków stosowanych u chorych po przebytym zawale serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI – ST-segment elevation myocardial infarction) i bez jego uniesienia (NSTEMI)^5,6. Autorzy wytycznych ESC z 2017 r. zalecają rozważenie dożylnego podania β-adrenolityku w momencie przyjęcia u pacjentów poddawanych zabiegowi angioplastyki, jeżeli nie ma przeciwwskazań, objawów ostrej niewydolności serca, a ciśnienie skurczowe wynosi >120 mmHg⁵. Jednym z badań potwierdzających zasadność takiego postępowania jest METOCARD-CNIC. Wykazano w nim, że u osób poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI – percutaneous coronary intervention) bardzo wczesne podanie metoprololu i.v. (15 mg) w momencie rozpoznania u pacjentów ze STEMI ściany przedniej, bez objawów niewydolności serca i ciśnieniem skurczowym >120 mmHg wiązało się z redukcją wielkości zawału po 5-7 dniach oraz większą frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF – left ventricle ejection fraction) po 6 miesiącach ocenianą za pomocą rezonansu magnetycznego w porównaniu z grupą kontrolną³⁴. Wszyscy pacjenci, u których nie było przeciwwskazań, otrzymali metoprolol doustnie w ciągu 24 h. Częstość występowania zgonu, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ponownego zawału lub złośliwych komorowych zaburzeń rytmu serca po 2 latach była istotnie statystycznie niższa w grupie leczonej metoprololem i.v. w porównaniu z grupą kontrolną³⁵.

Według wspomnianych wytycznych dotyczących STEMI doustne leczenie β-adrenolitykami jest wskazane u pacjentów z niewydolnością serca i/lub LVEF ≤40%, chyba że występują przeciwwskazania do takiej terapii⁵. Zalecenie to opiera się między innymi na wynikach badania MERIT-HF, w którym dowiedziono, że dodanie metoprololu CR/XL do standardowego leczenia u chorych z obniżoną LVEF oraz objawami niewydolności serca wpływało na redukcję o 44% śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i o 49% śmiertelności z powodu zaostrzenia niewydolności serca²⁵. Należy dodać, że badanie przerwano przedwcześnie z uwagi na istotne korzyści w grupie leczonej aktywnie.

Podobnie autorzy wytycznych postępowania u pacjentów z NSTEMI rekomendują stosowanie β-adrenolityków u osób z obniżoną LVEF⁶. Wskazują również, że u pacjentów po przebytym zawale serca należy rozważyć długoterminowe doustne leczenie β-adrenolitykiem w celu redukcji śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej oraz chorobowości sercowo-naczyniowej. Przykładem może być analiza Olssona i wsp., której celem była ocena wpływu zastosowania metoprololu u chorych po przebytym zawale serca na śmiertelność w porównaniu z placebo³⁶. Do analizy włączono 5 badań. Wykazano, że podanie metoprololu pacjentom po zawale serca zmniejsza częstość zgonów, a w szczególności nagłych zgonów sercowych. Warto podkreślić, że dostępność metoprololu w postaci dożylnej i doustnej w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu pozwala stosować ten sam β-adrenolityk na każdym etapie choroby.

Zaburzenia rytmu serca – by zwolnić czynność komór

Rycina 4. Antyarytmiczne właściwości leków klasy II

Leki β-adrenolityczne od wielu lat odgrywają niepoślednią rolę w terapii zaburzeń rytmu serca. Należą także do II grupy leków antyarytmicznych klasyfikacji Vaughana Williamsa opartej w głównej mierze na mechanizmach blokowania prądów jonowych (Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺) i receptorów β-adrenergicznych. Ich działanie wiąże się z blokadą receptorów β1, co powoduje zwolnienie częstotliwości rytmu zatokowego, tłumienie rytmów zastępczych, zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz wydłużenie okresu refrakcji tegoż węzła³⁷. Poprzez hamowanie 4 fazy potencjału wpływają także na zwiększenie progu aktywacji komórek układu przewodzącego i mięśnia roboczego. Okazało się, że wpływ tej grupy leków na zaburzenia rytmu jest znacznie bardziej złożony. Wpływając nieznacznie na podłoże arytmii, istotnie modulują czynniki wyzwalające te arytmie (triggers). Zmniejszają stężenie amin katecholowych pod wpływem wysiłku, emocji, stresu (okresowo) czy w niewydolności serca (długotrwale). Właściwości elektrofizjologiczne leków obejmują osłabienie automatyzmu (zwolnienie rytmu zatokowego), wydłużenie refrakcji w węźle przedsionkowo-komorowym i tłumienie potencjałów następczych. Dlatego są one wskazane we wszystkich arytmiach powstających w wyniku nadmiernej stymulacji adrenergicznej oraz arytmiach spowodowanych wzmożonym automatyzmem (ST, MAT). Stosuje się je ponadto do zwolnienia rytmu komór podczas napadów szybkich arytmii nadkomorowych, jak AF czy trzepotanie przedsionków (AFL – atrial flutter). Osobny rozdział stanowi ich zastosowanie w arytmiach wywołanych naparstnicą (częstoskurcz przedsionkowy [AT – atrial tachycardia], częstoskurcz komorowy [VT – ventricular tachycardia]) czy w arytmiach w zespołach wydłużonego QT (LQTS – long QT syndrome). Do głównych leków β-blokujących o charakterze antyarytmicznym zalicza się: metoprolol, betaksolol, landiolol, esmolol oraz w znacznie mniejszym stopniu bisoprolol i karwedylol³ (ryc. 4).

Miejsce metoprololu CR/XL w terapii zaburzeń rytmu serca cały czas pozostaje kluczowe. Wynika to z jego wielokierunkowych działań, wśród których duże znaczenie ma tłumienie arytmii powstających na tle zawału serca, w przewlekłej i zaawansowanej niewydolności serca, ale także arytmii bez określonego strukturalnie tła pochodzenia. Metoprolol potrafi hamować powstawanie arytmii serca w długotrwałym, przewlekłym leczeniu oraz po podaniu doraźnym (i.v. lub w postaci pill in the pocket) ⁸ . Do najczęstszych arytmii, na które ma wpływ, należą nadkomorowe (częstoskurcz zatokowy, przedsionkowy, migotanie przedsionków) i komorowe (przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcze komorowe).

Rycina 5. AF Study – utrzymanie rytmu zatokowego po powikłaniach sercowo-naczyniowych w grupie stosującej metoprolol CR/XL

Wasir i wsp. badali wpływ metoprololu podanego dożylnie (1 mg/kg z czasem podania 1 mg/1 min) na umiarowanie różnych typów arytmii (AF, AT, AFL, VPC i VT). Stwierdzili, że lek ten najskuteczniej hamował częstoskurcz przedsionkowy, a w dalszej kolejności migotanie przedsionków i przedwczesne skurcze komorowe. Do umiarowania się arytmii najczęściej dochodziło do 10 minut od podania³⁸. Z kolei Rehnqvist, analizując skuteczność dożylnego metoprololu w dawce 5-15 mg i.v. w umiarowianiu arytmii nadkomorowych w ramach badania wieloośrodkowego 142 chorych (28 – PAT, 35 – AFL, 79 – AF), stwierdził konwersję do rytmu zatokowego u 13-57% chorych. U pozostałych zauważył dobrą kontrolę odpowiedzi komór podczas trwania arytmii, mierzoną jako redukcja uderzeń: ≥25% lub <100/min w 68%, zaś ≥10% lub ≤150/min u 18% pacjentów³⁹. Badania te stały się podstawą zastosowania leków β-adrenolitycznych po konwersji rytmu. Nergardh i wsp. oceniali skuteczność metoprololu CR/XL w utrzymaniu rytmu zatokowego po kardiowersji elektrycznej migotania przedsionków⁴⁰. Okazało się, że wcześniejsze podanie metoprololu CR/XL (1 tydzień) przed zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (CVE – cardiovascular event) znacznie poprawiało skuteczność kardiowersji (dawki 169 ±47 mg) i utrzymanie rytmu 5 miesięcy po zabiegu (46%). Również badania Kuhlkampa i wsp. przeprowadzone z udziałem 394 pacjentów z przetrwałym migotaniem przedsionków (persistent AF) pokazały, że nawrót arytmii w grupie stosującej metoprolol CR/XL był istotnie rzadszy (o 14,4%, p = 0,002) w porównaniu z placebo⁴¹ (ryc. 5). W badaniu tym dowiedziono też, że po nawrocie arytmii częstotliwość odpowiedzi komór u chorych z AF była istotnie niższa niż w grupie placebo (98/min vs 107/min, p = 0,015).

Metoprolol CR/XL jest lekiem stosowanym również w arytmiach komorowych, zwłaszcza tych przebiegających z nadmiernym napięciem układu współczulnego. Pojedyncze przedwczesne skurcze komorowe były badane m.in. przez Wasira i wsp. oraz Steca i wsp. Po podaniu metoprololu CR/XL były one odpowiednio redukowane w 60% i 10%. W pierwszej grupie pochodzenie VPC było różnej etiologii³⁸, natomiast w drugiej były to idiopatyczne VPC z drogi odpływu prawej komory (RVOT – right ventricular outflow tract)⁴². Wydaje się, że niska skuteczność wynikała z braku oceny tzw. strefy wyzwalania, której określenie podwyższa znacząco skuteczność w redukcji VPC. W tej grupie pacjentów wykonano ablację energią o częstotliwości radiowej (RFA – radiofrequency ablation) ogniska arytmii i co ważne, metoprolol CR/XL znalazł również zastosowanie po RFA u tych pacjentów. Jeśli chodzi o częstoskurcze komorowe, to metoprolol CR/XL był skuteczny w ich redukcji podczas świeżego STEMI, i to już przed przezskórną angioplastyką wieńcową (PTCA – percutaneous transluminal coronary angioplasty), a także podczas całej fazy ostrej. Częstość występowania złośliwych arytmii komorowych w przebiegu zawału serca była na poziomie 3,5% w grupie otrzymującej metoprolol i 6,9% w grupie placebo (p = 0,05)⁴³. Jeśli częstoskurcze występowały u chorych po implantacji kardiowertera-defibrylatora (ICD – implantable cardioverter-defibrillator), najczęściej leczonych z powodu CHF, to zastosowanie leku zmniejszało nieadekwatne interwencje wyładowań defibrylatora. Było ono też badane podczas tzw. burzy elektrycznej u chorych z nawracającymi wyładowaniami ICD i wykazywano redukcję wyładowań⁴⁴. Co należy podkreślić, metoprolol CR/XL jest przewlekle stosowany także u chorych ciężarnych w celu redukcji arytmii komorowych, a także w zespołach wydłużonego QTc⁹.

Gdy serce kołacze – by uzyskać korzyść w czynnościowych zaburzeniach serca

Jedno ze wskazań do stosowania bursztynianu metoprololu zostało w charakterystyce produktu leczniczego sformułowane jako „czynnościowe zaburzenia serca z kołataniem serca”. Zapis ten jest często stosowany w codziennej praktyce i obejmuje między innymi takie stany kliniczne, jak^1,2,45: nadciśnienie tętnicze z przyspieszoną częstotliwością rytmu serca, subiektywne uczucie kołatania serca, przyspieszona częstotliwość rytmu serca związana z niepokojem (zwłaszcza zaburzenia lękowe z somatyzacją), przyspieszona częstotliwość rytmu serca związana z wysiłkiem/stresem i zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej.

Autorzy najnowszych wytycznych ESH z 2023 r. podkreślają znaczenie zwiększonej częstotliwości rytmu serca (>80/min) jako markera podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Zaznaczono, że u pacjentów z NT jest to częsta sytuacja odzwierciedlająca zwiększoną aktywność układu współczulnego. Wzrost częstotliwości rytmu serca przekłada się na wzrost ryzyka wystąpienia migotania przedsionków, niewydolności serca i zgonu zarówno w populacji ogólnej, jak i u pacjentów z NT¹. Zdaniem autorów wytycznych uzasadnione jest stosowanie β-adrenolityków u pacjentów leczonych na NT z przyspieszoną częstotliwością rytmu serca.

Stosowanie metoprololu CR/XL i innych β-adrenolityków u pacjentów z przyspieszoną częstotliwością rytmu serca wywołaną zaburzeniami lękowymi jest często obserwowane w praktyce. Interesująca analiza z Wielkiej Brytanii wskazuje na istotny wzrost w latach 2003-2018 częstości przepisywania leków anksjolitycznych, w tym β-adrenolityków stosowanych jako leki łagodzące objawy somatyczne u pacjentów z zaburzeniami lękowymi⁴⁶. β-adrenolityki poza działaniem obwodowym mogą również zmniejszać uczucie niepokoju i lęku, oddziałując bezpośrednio na OUN⁴⁷.

Warto podkreślić, że zastosowanie metoprololu wpływa nie tylko na spoczynkową częstotliwość rytmu serca, lecz także na wzrost jej częstości podczas sytuacji stresowych i wysiłku fizycznego. W interesującym badaniu porównano wpływ atenololu i metoprololu na częstotliwość rytmu serca i nasilenie stresu u zdrowych ochotników. Oba β-adrenolityki w równym stopniu zmniejszyły wyjściową częstotliwość rytmu serca i reakcję tętna na test arytmetyczny, ale nasilenie stresu związanego z tym testem było większe w przypadku atenololu niż metoprololu. Może to wskazywać na bezpośredni wpływ metoprololu na układ nerwowy, a nie tylko na obwodowe następstwa jego aktywacji ⁴⁸ .

W innym badaniu, do którego włączono pacjentów z „nerwicą” serca (określenie użyte przez autorów badania), wykazano, że podanie metoprololu korelowało nie tylko z wydłużeniem czasu wysiłku fizycznego podczas próby wysiłkowej (poprawa tolerancji), lecz także z redukcją maksymalnej częstotliwości rytmu serca podczas wysiłku⁴⁹. Interesujące jest też badanie, w którym wykazano, że włączenie β-adrenolityków u pacjentów z napadowym migotaniem przed­sionków zapobiega napadom arytmii związanym z emocjami⁵⁰.

W odniesieniu do redukcji wzrostu ciśnienia tętniczego i częstotliwości rytmu serca w trakcie wysiłku należy podkreślić, że skuteczność metoprololu CR/XL wykazano w badaniu, w którym porównano ten lek z klasyczną, krótko działającą postacią winianu metoprololu. Stwierdzono porównywalne zmniejszenie częstotliwości rytmu serca i wysokości ciśnienia tętniczego w próbach wysiłkowych wykonanych po 1, 3, 5 i 25 godzinach od podania ostatniej dawki. W przypadku winianu metoprololu w postaci krótko działającej stwierdzono znaczną zmienność odpowiedzi – istotnie bardziej wyrażone zmniejszenie po 1 i 3 godzinach i istotnie mniej wyrażone po 25 godzinach od podania ostatniej dawki⁵¹.