Metody inwazyjne

Do sposobów inwazyjnych, wymagających endoskopii, należą: badanie histologiczne (HP – histopathology), test ureazowy, posiew i badania molekularne.

W przypadku objawów dyspeptycznych u pacjentów >45 r.ż. lub z objawami alarmowymi raka żołądka jest wymagana endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Szybkie testy ureazowe przeprowadzane z wycinków pobranych w trakcie gastroskopii są powszechnie używane w kierunku diagnostyki H. pylori. Zazwyczaj pobrany materiał po uzyskaniu wyników nie jest dalej wykorzystywany, mimo że może zostać użyty do przeprowadzenia testów mole­kularnych i oznaczenia wrażliwości na antybiotyki bez konieczności dalszych biopsji. U pacjentów z ujemnym testem ureazowym ponowne wykorzystanie pobranego materiału biologicznego może być pomocne w weryfikacji wyniku.

U osób z rakiem żołądka w wywiadzie rodzinnym (wystarczy jeden krewny pierwszego stopnia) zalecane jest badanie przesiewowe w kierunku infekcji H. pylori. U osób do 45 r.ż. proponuje się badanie nieinwazyjne, a po 45 r.ż. ocenę H. pylori w trakcie endoskopii z biopsją (poszukiwanie zmian neoplastycznych i przedrakowych).

Lekooporność H. pylori

Oporność H. pylori na antybiotyki w ciągu ostatnich czterech dekad systematycznie rośnie. Alarmujące jest to, że w wielu populacjach wykazano oporność >15% szczepów równocześnie na klarytromycynę, metronidazol i lewofloksacynę¹⁷. Zarówno World Health Organization, jak i Rada Unii Euro­pejskiej nakazują rozważne stosowanie antybiotyków w celu zapobiegania narastającej antybiotykooporności – ogromnego zagrożenia dla zdrowia na świecie. Klarytro­mycyna jest na świecie jednym z kluczowych antybiotyków stosowanych w eradykacji H. pylori, ale gdy występuje oporność, prawdopodobieństwo skutecznej eradykacji jest bardzo niskie, a sam antybiotyk staje się bezużyteczny, przy czym nadal generuje oporność u innych drobnoustrojów. Jedną z opcji jest unikanie klarytromycyny przy eradykacji, lecz rodzi to potrzebę stosowania terapii poczwórnych, które niosą niekorzystne skutki dla mikrobioty jelitowej. W konsensusie z Maastricht i Florencji zaleca się badanie wrażliwości przed przepisaniem terapii zawierającej klarytromycynę. Syste­matyczne określanie oporności na ten antybiotyk i włączanie go w przypadku szczepów wrażliwych umożliwiłoby stosowanie optymalnej terapii potrójnej u 60-90% pacjentów, ograniczając w znacznym stopniu konieczność terapii poczwórnych.

Złotym standardem oceny wrażliwości są metody fenotypowe, polegające na posiewie z oznaczeniem antybiogramu, co jest czasochłonne, wymaga specjalnych warunków transportu i hodowli próbki i nie jest dostępne w każdej pracowni mikrobiologii. Konsensus proponuje zastępowanie posiewów metodami molekularnymi. Za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR – polymerase chain reaction) i sekwencjonowania genomu bakterii można przewidzieć oporność na antybiotyki na podstawie specyficznych mutacji. Szczególnie dobrze poznane są mutacje powodujące oporność na klarytromycynę i lewofloksacynę. Dostępnych jest nieco mniej danych na temat mechanizmów oporności na ryfampicynę oraz tetracykliny. Najbardziej problematyczna jest ocena oporności na amoksycylinę oraz metronidazol, jednak i na tym polu pojawiają się obiecujące doniesienia^18,19. Testy molekularne mogą być wykonywane bardzo szybko (w ciągu kilku godzin) i nie wymagają specjalnych warunków transportowych. Wcześniejsze obiekcje dotyczące braku dostępności wspomnianych testów stają się nieaktualne, biorąc pod uwagę pandemię COVID-19, która spowodowała, że miliony testów PCR wykonywano praktycznie we wszystkich laboratoriach. Do przeprowadzenia testów wrażliwości konieczne jest pobranie materiału z żołądka metodami inwazyjnymi, choć pojawiają się pierwsze prace dotyczące badania lekooporności H. pylori na podstawie analizy genomu bakterii pozyskanego z kału^19,20.

Leczenie

Dobra terapia eradykacyjna powinna być skuteczna u co najmniej 90% pacjentów. Dlatego bardzo istotne jest, aby schematy eradykacji dopasowywać do lokalnych danych o oporności⁵. Poza najdokładniejszymi metodami badania lekooporności – fenotypowymi i molekularnymi – klinicyści w codziennej praktyce mogą się kierować rozwiązaniami pośrednimi, np. lokalnymi raportami o skuteczności poszczególnych schematów eradykacyjnych, a nawet częstością występowania oporności na klarytromycynę i fluorochinolony wśród drobnoustrojów chorobotwórczych zajmujących drogi oddechowe.

Tabela 1. Schematy terapii eradykacyjnej

Rycina 1. Kolejność wyboru schematów eradykacyjnych

Schematy lekowe w terapii H. pylori są podobne na całym świecie. Ustalono, że kolejność ich wyboru zależy od tego, czy częstość występowania na danym obszarze szczepów opornych na klarytromycynę jest większa czy mniejsza niż 15%. Ponieważ w Polsce oporność H. pylori na klarytromycynę osiąga nawet 46%, przedstawimy algorytm postępowania w takich wypadkach (ryc. 1, tab. 1)²¹. Ponadto jeśli częstość oporności H. pylori na klarytromycynę w danej populacji nie jest znana, należy zakładać, że przekracza 15%.

Gdy nie można określić wrażliwości H. pylori na antybiotyki, leczeniem pierwszego rzutu na terenie o wysokiej (>15%) lub nieznanej oporności na klarytromycynę jest terapia poczwórna z bizmutem (BQT – bismuth quadruple therapy). Jest to terapia w Polsce dostępna zarówno w postaci leku złożonego z bizmutem, tetracykliną i metronidazolem w jednym preparacie, jak i możliwa do skompletowania z preparatów zawie­rających poszczególne substancje. BQT działa w >90% przypadków, unika oporności na klarytromycynę i zazwyczaj przełamuje oporność na metronidazol. Wadą tej terapii jest dość wysoka cena oraz duża liczba tabletek, które należy przyjąć, co może prowadzić do pogorszenia współpracy pacjenta.

BQT jest obecnie najszerzej polecanym schematem eradykacyjnym. Warto odnotować, że obserwuje się wyłącznie śladową oporność H. pylori na tetracyklinę. Nie odnotowano do tej pory oporności bakterii na sole bizmutu, którego mechanizm działania nie został w pełni poznany²². Efekt bakteriobójczy przypisuje się między innymi zdolności do hamowania syntezy trójfosforanu adenozyny (ATP) i przylegania bakterii do błony śluzowej żołądka. Skuteczność BQT wynosi 94,6%, jeśli jest pierwszą terapią, i 89,3%, jeśli stanowi terapię drugiej linii²³. Według ekspertów BQT powinna trwać optymalnie 14 dni, choć leczenie trwające 10 dni w większości populacji jest również skuteczne²⁴. Terapia poczwórna z bizmutem jest dobrym rozwiązaniem u pacjentów z uczuleniem na penicyliny, które może dotyczyć nawet 5-10% osób wymagających eradykacji.

Terapia poczwórna łączona bez bizmutu (równocześnie amoksycylina, metronidazol, klarytromycyna) jest jedyną inną niż BQT, za pomocą której uzyskiwano stałą eradykację w ponad 90% przypadków we wszystkich regionach Europy^23,25.

Istnieją trzy schematy terapii poczwórnej bez bizmutu²⁶:

• łączony (concomitant) – polega na przyjmowaniu wszystkich antybiotyków w sposób ciągły przez określony czas
• sekwencyjny (sequential) – przez połowę leczenia jest przyjmowana amoksycylina w odpowiedniej dawce z PPI, następnie PPI wraz z klarytromycyną i metronidazolem
• hybrydowy (hybrid) – schemat podobny do sekwencyjnego, różnica polega na tym, że w drugiej połowie eradykacji kontynuuje się amoksycylinę.

Porównując powyższe metody eradykacji, trzeba podkreślić, że terapia hybrydowa i sekwencyjna znacząco utrudniają systematyczne, zgodne z zaleceniami przyjmowanie leków. Pojawia się również ryzyko błędnego wydawania, przepisywania leków po stronie opieki medycznej. Różnice w częstości występowania działań niepożądanych między tymi schematami są nieistotne klinicznie. Ograniczone czasowo dawkowanie antybiotyków w tym przypadku nie wpływa korzystnie na zjawisko lekooporności, ponieważ ostatecznie i tak dochodzi do ekspozycji na trzy różne leki przeciwbakteryjne. Biorąc pod uwagę, że terapia łączona stosowana przez 14 dni jako jedyna poza BQT stale uzyskiwała eradykację w ponad 90% przypadków, oraz uwzględniając łatwość wytłumaczenia pacjentowi dawkowania, podobne działania niepożądane i ekspozycję na te same antybiotyki, można stwierdzić, że spośród trzech powyższych jest preferowana. Prowadzono badania, w których porównywano skuteczność terapii 10-dniowej oraz 14-dniowej. W prospektywnym, randomizowanym badaniu z udziałem 364 pacjentów w Grecji skuteczność eradykacji okazała się podobna – 87,9% vs 87,4% dla terapii odpowiednio 14- i 10-dniowych²⁷. Nie potwierdzono tego w pracy włoskiej, w której eradykacja 14-dniowa miała skuteczność 96,1%, a 10-dniowa 80%²⁸. Można z tego wywnioskować, że docelowo terapia powinna trwać 14 dni, chyba że skuteczność krótszego leczenia zostanie potwierdzona lokalnie.

Schematy oparte na fluorochinolonach powinny pozostać formą ratunkową ze względu na gwałtownie rosnącą w populacji oporność na antybiotyki z tej grupy. Natomiast obecna w zaleceniach konsensusu z Maastricht i Florencji ryfabutyna jest obarczona ryzykiem supresji szpiku, a ponadto aktualnie nie jest dostępna w Polsce.