Warto zauważyć, że na liście proponowanych przez ostatni konsensus z Maastricht i Florencji schematów nie ma często stosowanej w Polsce i wciąż obecnej w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii terapii potrójnej z amoksycyliną i metronidazolem²⁹. Jej skuteczność w Polsce w badaniu z 2022 roku wyniosła maksymalnie 80,6%, co czyni ją coraz mniej przydatną²⁴. W celu zwiększenia skuteczności eradykacji można rozważyć dodanie bizmutu do zmodyfikowanej terapii potrójnej, zastosować wonoprazan jako lek hamujący wydzielanie kwasu, zastąpić amoksycylinę cefuroksymem bądź wykorzystać w skojarzeniu z innymi antybiotykami sitafloksacynę lub półsyntetyczne tetracykliny – doksycyklinę albo minocyklinę.

Skuteczna eradykacja H. pylori wymaga długotrwałej utrzymującej się na stałym poziomie zmniejszonej sekrecji kwasu solnego, szczególnie w czasie godzin nocnych. Docelowe pH żołądka mieści się w przedziale 6-7, wtedy patogen jest szczególnie wrażliwy na klarytromycynę i amoksycylinę. Obecnie dostępne PPI nie mają na tyle skutecznego profilu farmakologicznego. Osiągnięcie za ich pomocą 24-godzinnej supresji kwasu na stałym poziomie jest bardzo trudne. Obiecujące perspektywy niesie wprowadzenie nowych leków z grupy antagonistów kwasu konkurujących z potasem (P-CAB – potassium-competitive acid blockers) charakteryzujących się nagłym początkiem działania i długą aktywnością antysekrecyjną niezależną od cytochromu CYP2C19 czy aktywacji komórek okładzinowych żołądka. Głównym lekiem z tej grupy jest wonoprazan, obecnie niedostępny w Polsce, dopuszczony do obrotu w Japonii i Stanach Zjednoczonych.

Skumulowana skuteczność eradykacji po kilku kolejnych terapiach ratunkowych (uwzględniających ryfabutynę jako trzeci rzut) wynosi do 99,8%³⁰. Można więc stwierdzić, że eradykacja jest ostatecznie osiągalna niemal we wszystkich przypadkach, po zastosowaniu kilku następujących po sobie terapii empirycznych.

Kontrola skuteczności eradykacji

Nawet jeśli eradykacja się nie powiedzie, leczenie H. pylori czasowo zmniejsza liczebność bakterii, co może powodować uzyskiwanie fałszywie ujemnych wyników testów diagnostycznych. Dlatego aby uzyskać wiarygodną ocenę efektów terapeutycznych, powinno się ją przeprowadzić w ciągu 4-6 tygodni po eradykacji. Co ważne, na przynajmniej 14 dni przed kontrolą nie powinno się stosować antybiotyków, bizmutu i PPI. Badań serologicznych przeciwciał w klasie IgG przeciwko H. pylori nie należy wykorzystywać do weryfikacji eradykacji. Przeciwciała nie wskazują na aktywne zakażenie, ponieważ ich miano po eradykacji maleje stopniowo i wynik fałszywie pozytywny może być obserwowany nawet przez wiele miesięcy po skutecznym leczeniu.

Rak żołądka i jego prewencja

H. pylori jest głównym czynnikiem etiologicznym gruczolakoraka żołądka odpowiedzialnym za niemal 90% zachorowań, zarówno postaci jelitowej, jak i rozlanej oraz niezależnie od lokalizacji w antrum czy trzonie. Aktualnie uważa się również, że H. pylori obok choroby refluksowej przełyku stanowi czynnik ryzyka gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego (GOJ – gastro-oesophageal junction), dawniej nazywanego gruczolakorakiem wpustu. Jest to nowotwór zlokalizowany 1 cm proksymalnie oraz 1 cm dystalnie od GOJ. Inne czynniki środowiskowe są drugorzędowe w etiologii gruczolakoraka żołądka. Uznaje się szkodliwy wpływ palenia papierosów oraz wysokiego spożycia soli i mięsa. W badaniu kohorty Eurgast-EPIC wykazano, że nadmiar soli w diecie oraz palenie mają jedynie niewielki wpływ, który kumuluje się w przypadku współistnienia infekcji H. pylori³¹. Nie ustalono istotnego wpływu spożycia alkoholu. Niezależnie od infekcji H. pylori mogą się rozwijać nowotwory na podłożu dziedzicznym, autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka (AIG – autoimmune gastritis) czy infekcji wirusem Epsteina-Barr (zwiększa ryzyko raka żołądka 18-krotnie). Szacuje się, że spośród raków żołądka około 10% występuje rodzinnie, z czego 1-3% to formy dziedziczne (mutacja genu E-kadheryny). Rak żołądka może także wystąpić jako prezentacja innych zespołów genetycznych, takich jak zespół Lyncha (dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością), zespół Li-Fraumeni, Peutza-Jeghersa czy polipowatość rodzinna (FAP – familial amyloid polyneuropathy).

Infekcję H. pylori od powstania raka żołądka dzieli kilka etapów, które na cześć odkrywcy są nazwane sekwencją według Correa. Składają się na nią: zapalenie, zanik, metaplazja jelitowa, dysplazja i rak. Zanik (atrofia) jest to utrata gruczołów żołądkowych, które mogą być zastępowane tkanką włóknistą lub metaplazją jelitową. Zanik błony śluzowej i metaplazję jelitową zalicza się do stanów przedrakowych. Stany przedrakowe w żołądku nie dają specyficznych objawów klinicznych, mogą być też trudne do zauważenia w trakcie standardowej endoskopii. Są wykrywane w badaniu endoskopowym połączonym z biopsją. W trakcie endoskopii należy pobrać wycinki ze wszystkich zmian podejrzanych o neoplazję oraz z antrum i trzonu żołądka w celu histologicznej oceny zaniku i metaplazji jelitowej. Zaleca się, aby endoskopię, której głównym celem jest wykrywanie wczesnych zmian neoplastycznych, wykonywać z użyciem endoskopów wysokiej rozdzielczości i z wykorzystaniem technik wzmocnienia obrazu, takich jak blue laser imaging, linked-color imaging, narrow band imaging, lub chromoendoskopii^32,33. Zmiany zanikowe powinny być klasyfikowane przez patologa w skali Operative Link for Gastric Atrophy (OLGA), a zmiany metaplastyczne w skali Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia (OLGIM). Zmiany zaawansowane w stopniu III i IV w którejkolwiek z tych skal są wskazaniem do obserwacji za pomocą powtarzanych co 3 lata badań endoskopowych³². Jeżeli zmiany takie występują u osób z rakiem żołądka w wywiadzie rodzinnym, obserwacja powinna być powtarzana nawet co 1-2 lata.

Oprócz infekcji H. pylori za zanik błony śluzowej żołądka może odpowiadać reakcja autoimmunologiczna. W przypadku H. pylori zmiany zapalne i zanikowe dotyczą na początku błony śluzowej antrum i z czasem rozprzestrzeniają się proksymalnie na trzon i dno żołądka. Autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej od początku jest ograniczone do błony śluzowej dna i trzonu³⁴. Diagnostykę różnicową można przeprowadzić, badając wzajemny stosunek pepsynogenów typu I i II, stężenie gastryny 17 (zwiększona w atrofii autoimmunologicznej) oraz obecność przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka. Częstość AIG w populacji szacuje się pomiędzy 0,5% a 4,5% w zależności od regionu geograficznego. Zazwyczaj współwystępuje z innymi chorobami o etiologii autoimmunologicznej, częściej dotyka kobiety, a częstotliwość choroby rośnie wraz z wiekiem. Zanik na tle autoimmunologicznym zwiększa ryzyko raka żołądka w mniejszym stopniu niż zanik na tle przewlekłej infekcji H. pylori. Przekłada się to na dłuższe odstępy (3-5 lat) w zalecanych kontrolnych badaniach endoskopowych³². Z drugiej strony zanik na tle autoimmunologicznym zwiększa również ryzyko guzów neuroendokrynnych żołądka typu 1 (tzw. dawniej rakowiaków), są to jednak guzy o niskim ryzyku złośliwienia³⁵.

Eradykacja H. pylori powoduje stopniowe wygaszanie się zmian zapalnych (co może trwać nawet rok) i zapobiega progresji zapalenia do atrofii i metaplazji. Eradykacja H. pylori w największym stopniu zapobiega powstawaniu raka żołądka, jeśli jest przeprowadzona przed rozwinięciem się ciężkich zmian zanikowych. Przeprowadzona później może zmniejszyć nasilenie zmian zanikowych i zredukować ryzyko raka u pacjentów z atrofią o połowę. Cofanie się metaplazji jelitowej jest wątpliwe. Choć w związku z powyższym efekt eradykacji na zmniejszenie ryzyka raka jest bardziej wyrażony, jeśli przeprowadza się ją u młodych pacjentów, to według konsensusu z Maastricht i Florencji nie ma takiego wieku, kiedy eradykacji przeprowadzać już nie warto. Dodatkowo eradykacja zmniejsza ryzyko choroby wrzodowej i jej powikłań, a przeprowadzona przed okresem macierzyństwa eliminuje ryzyko transmisji infekcji na potomstwo. Po wytworzeniu się zaawansowanych zmian zanikowych lub metaplastycznych eradykacja H. pylori nie zwalnia z obowiązku dalszej regularnej kontroli endoskopowej pacjentów.

Autorzy konsensusu z Maastricht i Florencji proponują, aby w krajach o wysokiej i średniej zachorowalności na raka żołądka prowadzić badania przesiewowe w celu wykrywania wczesnego raka i stanów przedrakowych w żołądku, na przykład jednocześnie z programami przesiewowymi w kierunku raka jelita grubego. Proponowanym badaniem przesiewowym jest oznaczenie przeciwciał przeciw H. pylori oraz proporcji stężenia pepsynogenu typu I (sPG-I) do typu II (sPG-II) w surowicy. Zmniejszenie stosunku sPG-I produkowanego przez komórki główne trzonu i sklepienia żołądka do sPG-II wytwarzanego także w gruczołach odźwiernikowych i w dwunastnicy wskazuje na zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka z czułością 74,7% i swoistością 95,6%³⁶. Pacjentom zakażonym H. pylori powinna być proponowana eradykacja, a pacjentom z niskim wskaźnikiem sPG-I/sPG-II również gastroskopia. Strategia populacyjnej profilaktyki raka żołądka jest uważana za kosztowo efektywną, jeśli lokalna zachorowalność wynosi więcej niż 15-20 osób na 100 000 mieszkańców. W Polsce według danych z serwisu GLOBOCAN zapadalność wynosi 12,1 na 100 000 mieszkańców³⁷. Innym godnym polecenia podejściem jest diagnostyka i leczenie H. pylori w populacji osób w wieku 20-40 lat, czyli zanim u pacjentów zakażonych rozwiną się stany przedrakowe.

Choć istnieją prace dotyczące korzystnego wpływu diety bogatej w antyoksydanty, witaminę C i β-karoten na prewencję raka żołądka^38,39, aktualnie nie ma wystarczających dowodów, na podstawie których można by rekomendować jakiekolwiek suplementy diety. Pewne nadzieje wiąże się z chemoprewencją raka żołądka poprzez stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX2 – cyclooxygenase), metforminy lub statyn, jednak brakuje ostatecznych dowodów z randomizowanych badań klinicznych.

Zależności pomiędzy H. pylori a mikrobiotą przewodu pokarmowego

Jak dotąd nie przeprowadzono wieloletnich badań prospektywnych dotyczących wpływu antybiotyków stosowanych w celu eradykacji H. pylori na ludzki mikrobiom jelitowy. Niemniej badania dotyczące zwierząt i dzieci wskazują, że prawdopodobnie takie oddziaływanie może się utrzymywać latami^40-42. Udowodniono, że w populacji zdrowych, fińskich dzieci w wieku 2-7 lat nawet po 24 miesiącach od podania antybiotyków obserwowano zmianę we florze bakteryjnej, bardziej wyrażoną w przypadku grupy przyjmującej makrolidy w porównaniu z grupą stosującą antybiotyki β-laktamowe⁴³. Ekspozycja na makrolidy sprzyja wzrostowi ryzyka astmy i zwiększeniu masy ciała. Powtarzające się antybiotykoterapie u dzieci do 3 lat mają ogromny negatywny wpływ na kompozycję i różnorodność bakterii jelitowych, zmniejszają występowanie pożytecznych gatunków należących do Ruminococcaceae i Lachnospiraceae – induktorów odpowiedzi T-komórkowej – i przyczyniają się do zwiększenia puli genów oporności na antybiotyki wśród mikrobioty. Należy również odnotować, że antybiotyki są istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci <18 r.ż.⁴⁴ Zmiany we florze bakteryjnej zmniejszały się wraz z czasem, jednak pełen powrót do mikrobioty sprzed kontaktu z lekami przeciwdrobnoustrojowymi uważa się za mało prawdopodobny.

Aktualnie wiemy, że ludzki żołądek zawiera zróżnicowaną florę bakteryjną. Co prawda tylko H. pylori jest w stanie przetrwać w tym wymagającym środowisku (jest rezydentem), jednak wiele innych bakterii, których źródłem jest jama ustna, może przejściowo kolonizować żołądek. Wykazano, że najczęściej dominującymi typami tych drobnoustrojów są Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Fusobacteria, Proteobacteria, a dominującym rodzajem Streptococcus^45,46. U osób niezainfekowanych H. pylori wykazuje się większą różnorodność bakterii w błonie śluzowej żołądka niż u pacjentów zakażonych. Wraz ze zmianami nabłonka żołądka według sekwencji Correa (zapalenie–zanik–metaplazja jelitowa–dysplazja–rak) dochodzi do dysbiozy: obserwuje się tendencję do wzrostu kolonii Firmicutes, Proteobacteria oraz znaczącego zmniejszania się kolonii Bacteroidetes i H. pylori. Zmniejszone wydzielanie kwasu w atroficznym żołądku tworzy dogodne warunki dla mikroorganizmów, które w innych okolicznościach nie byłyby w stanie się tu rozwijać⁴⁷. Mimo że H. pylori pozostaje główną bakterią powodującą choroby żołądka, to pojawia się rosnąca liczba badań wskazujących na to, że inne mikroorganizmy również mogą mieć w tym udział⁴⁸.

Zidentyfikowano nowe gatunki Helicobacter występujące zarówno w żołądkach zwierząt, jak i ludzi, m.in.: H. bilis, H. cinae­di, H. fennelliae, H. caesarodunensis, H. burdigalensis i H. labetoulli⁴⁹. Pojawiły się doniesienia o związku tych bakterii z przypadkami dyspepsji, zapalenia błony śluzowej, choroby wrzodowej i raka żołądka, chłoniaka MALT, raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, choroby Parkinsona i raka jelita grubego. Dane te w większości są oparte na dowodach o ograniczonej wiarygodności i wymagają dalszych badań.

W raporcie Maastricht VI/Florencja omówiono rolę probiotyków w terapii eradykacyjnej H. pylori. Hamują one infekcję H. pylori na wiele sposobów, m.in. poprzez działanie kompetycyjne czy produkowanie substancji hamujących wzrost. Liczne metaanalizy wykazały ogólnie pozytywny wpływ probiotyków na skuteczność eradykacji, lecz efekt ten zależy ściśle od rodzaju szczepu i wynika w głównej mierze z lepszej tolerancji leczenia antybiotykiem. Zwiększoną skuteczność udowodniono jedynie przy zastosowaniu Saccharomyces boulardi, Lactobacillus spp. i Bifidobacterium spp. Co ciekawe, spożywanie zsiadłego mleka zawierającego określone szczepy L. paracasei oraz L. rhamnosus nie złagodziło dolegliwości ze strony układu pokarmowego oraz biegunki poantybiotykowej w populacji młodych dorosłych, którzy przeszli 14-dniową eradykację. Jest to przesłanką do dalszej pracy w kierunku uzyskania dokładniejszego wglądu w ocenę skuteczności probiotyków.

Potencjalnie ujemne skutki eradykacji H. pylori

U pacjentów poddanych eradykacji H. pylori z powodu choroby wrzodowej dwunastnicy zaobserwowano wzrost częstości łagodnego refluksowego zapalenia przełyku. Nie stwierdzono natomiast zwiększonego ryzyka ciężkich uszkodzeń przełyku, przełyku Barretta ani raka przełyku. Wykazano także ujemny związek między infekcją H. pylori a eozynofilowym zapaleniem przełyku. Wciąż trwa dyskusja na temat wpływu infekcji na masę ciała i zespół metaboliczny; istnieją dane o korzystnym wpływie infekcji na parametry metaboliczne. Znane są także doniesienia o przypadkach rozwoju chorób autoimmunologicznych, w tym chorób zapalnych jelit po eradykacji. Według konsensusu z Maastricht i Florencji żadne z powyższych zagadnień nie jest na tyle istotne i na tyle potwierdzone, aby rezygnować z eradykacji H. pylori jako środka prewencji raka żołądka.