Objawy kliniczne i powikłania

Najczęściej przyczyną zgłoszenia się do poradni lekarza POZ są charakterystyczne ciastowate obrzęki o zróżnicowanej dynamice narastania. Pacjenci mogą oddawać mniej moczu, który jest pienisty. Początkowo obrzęki są zlokalizowane na powiekach i widoczne jedynie w godzinach porannych. Z czasem pojawiają się wokół kostek i na podudziach z tendencją do grawitacyjnego przemieszczania. U osób dorosłych zatrzymanie poniżej 4 kg wody może pozostać niezauważone. W zaawansowanych przypadkach dochodzi do wystąpienia masywnych, uogólnionych obrzęków (anasarca), czasem z monstrualnym powiększeniem moszny lub warg sromowych. Obrzękom mogą towarzyszyć przesięki do jam ciała (otrzewnowej, opłucnowej), z powiększeniem obwodu brzucha i uwypukleniem pępka oraz wystąpieniem duszności. Nasilone obrzęki wraz z nieprawidłowościami w układzie krzepnięcia sprzyjają występowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. zakrzep żył i tętnic nerkowych, tętnic mózgowych, płucnych i kończyn). Zakrzepicę rozpoznaje się u ok. 2% dzieci i 10% dorosłych z ZN^3,4. Obrzęki tkanki podskórnej sprawiają, że pacjent wydaje się blady. Na napiętej skórze kończyn mogą występować pęknięcia naskórka z wylewaniem się płynu obrzękowego na zewnątrz, zmiany troficzne i owrzodzenia ze skłonnością do nadkażeń. Wysięk do worka osierdziowego z tamponadą osierdzia zdarza się wyjątkowo rzadko. Opisywano przypadki wystąpienia obrzęku płuc, mózgu oraz pseudoguza mózgu. Stosunkowo często obrzęki powiek są traktowane przez lekarzy pierwszego kontaktu jako proces alergiczny i leczone lekami przeciwhistaminowymi, co opóźnia właściwe rozpoznanie i grozi wystąpieniem groźnych powikłań^1,3.

Znaczna hipoalbuminemia skutkuje obniżeniem ciśnienia onkotycznego osocza i hipowolemią w wyniku przechodzenia płynu z naczyń do tkanek. Opisywano także przypadki wystąpienia wstrząsu oligowolemicznego, a pogorszenie ukrwienia nerek może prowadzić do spadku diurezy i wystąpienia ostrego przednerkowego uszkodzenia nerek. Hipowolemia stymuluje układ renina–angiotensyna–aldosteron, co u ok. 30% dorosłych jest przyczyną wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Obrzęk błony śluzowej przewodu pokarmowego skutkuje bólem brzucha, nudnościami i utratą apetytu oraz zmniejszeniem skuteczności leczenia doustnego. W ciężkich przypadkach objawy mogą być burzliwe (tzw. przełomy brzuszne z bardzo silnymi bólami brzucha i wymiotami)⁴.

Infekcje mogą być groźnym powikłaniem ZN, zwłaszcza u dzieci, u których opisywano zapalenia otrzewnej. Do najczęstszych czynników etiologicznych należą Haemophilus i paciorkowce^3,4.

Oprócz ostrych powikłań u pacjentów z ZN może dojść do rozwoju przewlekłych powikłań, do których zaliczamy m.in.: niedożywienie, niedokrwistość, zaburzenia kostne (osteopenia, osteoporoza) i hipotyreozę. U osób dorosłych z ZN istotnie wzrasta ryzyko miażdżycy i nagłego zgonu sercowego (nawet pięciokrotnie). Należy także pamiętać o powikłaniach stosowanego leczenia^1,4.

Określenia i klasyfikacje związane z leczeniem zespołu nerczycowego

Ze względu na efekt leczenia wprowadzono pojęcie całkowitej i częściowej remisji oraz nawrotu ZN:

1. Całkowita remisja ZN występuje, gdy przez 3 kolejne dni:
   • w pierwszej porannej porcji moczu lub w dobowej zbiórce moczu uPCR ≤0,2 mg białka/1 mg kreatyniny (≤20 mg/mmol)
   • nie stwierdza się obecności białka w moczu lub jest go mniej niż 1+ w teście paskowym
2. Częściowa remisja ZN może być rozpoznana, gdy w pierwszej porannej porcji moczu lub w dobowej zbiórce moczu uPCR >0,2 mg białka/1 mg kreatyniny (>20 mg/mmol), ale <2 mg/1 mg kreatyniny (<200 mg/mmol) i stężenie albuminy w surowicy wynosi >3 g/dl
3. Nawrót ZN jest definiowany jako wystąpienie białkomoczu nerczycowego i utrzymywanie się go >3 dni, obecność w testach paskowych białka >3+ przez 3 kolejne dni i >1+ przez 7 dni^1,2.

W zależności od odpowiedzi na leczenie wprowadzono następujące definicje i określenia związane z ZN:

1. ZN steroidowrażliwy – ustąpienie białkomoczu w czasie do 4 tygodni od zastosowania GKS w standardowych dawkach
2. ZN steroidozależny – nawrót białkomoczu w trakcie steroidoterapii (bez względu na dawkę) lub w <15 dni po odstawieniu GKS
3. ZN z rzadkimi nawrotami – 1 nawrót w okresie 6 miesięcy od zakończenia wstępnego leczenia lub 1-3 nawroty w ciągu każdego okresu 12-miesięcznego
4. ZN z częstymi nawrotami – ≥2 nawroty w okresie 6 miesięcy lub ≥4 w ciągu roku
5. Późna odpowiedź na leczenie GKS – uzyskanie całkowitej remisji dopiero po 6 tygodniach leczenia GKS pierwszego rzutu ZN
6. Pierwotna steroidooporność – nieuzyskanie całkowitej remisji po 4 tygodniach leczenia GKS pierwszego rzutu ZN
7. Wtórna steroidooporność – brak reakcji na leczenie GKS pacjenta uprzednio steroidowrażliwego lub steroidozależnego^1,2.

Biorąc pod uwagę reakcję pacjenta na zastosowanie alternatywnego leczenia ZN, możemy wyróżnić:

1. ZN wrażliwy na leczenie inhibitorami kalcyneuryny – gdy uzyskana zostanie częściowa remisja po 6 miesiącach lub całkowita remisja po 12 miesiącach terapii tymi lekami
2. ZN oporny na leczenie inhibitorami kalcyneuryny – gdy nie zostanie uzyskana częściowa remisja ZN po 6 miesiącach terapii tymi lekami w adekwatnych dawkach pod kontrolą stężenia w surowicy
3. ZN oporny na wielolekową farmakoterapię – gdy nie uzyskuje się całkowitej remisji ZN po roku terapii dwoma lekami o różnym punkcie uchwytu działania^1,2.

Leczenie

Leczenie pacjentów z ZN powinno być prowadzone w ośrodkach nefrologicznych. Doświadczenia ostatniego półwiecza wykazały, że profil kliniczny IZN jest podobny na całym świecie. Dąży się do ujednolicenia schematów postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w IZN na podstawie wieloośrodkowych, randomizowanych i kontrolowanych badań¹⁷. W 2022 roku opublikowano uaktualnione zalecenia Polskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej (PTNFD) dotyczące postępowania z dzieckiem z ZN w wieku powyżej 1 r.ż. Omówiono w nich szczegółowo leczenie pierwszego i kolejnych rzutów ZN z uwzględnieniem reakcji na terapię GKS². W leczeniu IZN podstawowe znaczenie mają GKS, przede wszystkim jako leki służące do uzyskania remisji, co udaje się u ok. 80% dzieci. Pozostałe 20% wykazuje steroidooporność^2,3.

W leczeniu pierwszego rzutu ZN stosuje się prednizon w dawce 60 mg/m²/24 h (lub 2 mg/kg/24 h), maksymalnie 60 mg/24 h przez 4 tygodnie. Leczenie należy wydłużyć do 6 tygodni, jeżeli nie uzyskano remisji w ciągu pierwszych 2 tygodni steroidoterapii. Przez kolejne 4 tygodnie podajemy 40 mg/m² lub 1,5 mg/kg co drugi dzień. Dalsza stopniowa redukcja dawki prednizonu następuje w ciągu kolejnych 4 tygodni. W schemacie tym łączny czas leczenia wynosi 12 tygodni. U małych dzieci w wieku 4-6 lat można rozważyć przedłużenie leczenia GKS do 16-24 tygodni, zwłaszcza gdy remisję osiągnięto stosunkowo późno (po 7-10 dniach). Prednizon należy podawać w jednej porannej dawce. W przypadku wystąpienia infekcji w trakcie redukcji dawek GKS zaleca się stosowanie przez 5-7 dni codziennych dawek prednizonu, co może zmniejszyć ryzyko nawrotu². Zalecenia dotyczące długości leczenia GKS są obecnie ukierunkowane na zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki w jak najkrótszym czasie.

Glikokortykosteroidy są jedynymi lekami zalecanymi w terapii steroidowrażliwego ZN przebiegającego z rzadkimi nawrotami².

U dzieci z częstymi nawrotami ZN lub steroidozależnością stosuje się terapię alternatywnymi lekami, które mają podtrzymać remisję uzyskaną za pomocą GKS.

Wśród leków alternatywnych znajdują się:

• leki cytotoksyczne – cyklofosfamid (CYC) w dawce 2 mg/kg/24 h przez 8-12 tygodni, nie wolno przekraczać dawki kumulacyjnej wynoszącej 168 mg/kg
• leki immunomodulujące – lewamizol (lek przeciwpasożytniczy) w dawce 2,5 mg/kg co drugi dzień przez rok. Lek ten obecnie jest w Polsce niedostępny
• leki immunosupresyjne:
  • mykofenolan mofetylu (MMF, lek antyproliferacyjny) w dawce 1200 mg/m²/24 h w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub niezadowalającej skuteczności leczenia wskazane jest monitorowanie stężenia aktywnego metabolitu MMF – kwasu mykofenolowego w surowicy
  • inhibitory kalcyneuryny – cyklosporyna A (CsA) – 4-6 mg/kg/24 h w dwóch dawkach podzielonych i takrolimus (TAC) w dawce 0,1 mg/kg/24 h również w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku zastosowania inhibitorów kalcyneuryny konieczne jest monitorowanie ich stężenia we krwi
• preparaty biologiczne z przeciwciałami monoklonalnymi – rytuksymab (RTX) – w razie nieskuteczności lub toksyczności dotychczasowej terapii. Prowadzone są badania kliniczne oceniające wcześniejsze zastosowanie RTX. W czasie leczenia podaje się preparat trimetoprimu z sulfametoksazolem jako profilaktykę zakażenia Pneu­mo­cystis jiroveci².

Ze względu na brak rejestracji do leczenia ZN zastosowanie CYC, MMF, TAC, lewamizolu i RTX wymaga uzyskania pisemnej zgody opiekunów prawnych, a od ukończenia 16 r.ż. również pacjenta.