Wzrost zapadalności na krztusiec zaobserwowano przede wszystkim wśród dzieci szkolnych, młodzieży i osób dorosłych. Takie przesunięcie zachorowań na starsze grupy wiekowe sprzyja powstawaniu rezerwuaru bakterii i jest potencjalnym źródłem zakażeń dla nieuodpornionych lub nie w pełni uodpornionych noworodków i niemowląt. Publikowane w „Przeglądzie Epidemiologicznym” roczne opracowania dotyczące zachorowań na krztusiec w Polsce wskazują, że w latach 2012-2015 zachorowania osób w grupie wiekowej powyżej 15 lat stanowiły ok. 50% ogółu przypadków, a w grupie 10-14 lat nawet ok. 75% wszystkich zachorowań^11-14. Istnieje kilka czynników, które mogą się przyczyniać do wzrostu zachorowań na krztusiec na świecie. Oto niektóre z nich^15,16:

• spadek skuteczności szczepień – szczepienia przeciwko krztuścowi są jednym z najważniejszych narzędzi w zwalczaniu tej choroby. Gwałtowny wzrost zachorowań na krztusiec dotyczy głównie krajów wysokorozwiniętych, które w latach 90. XX wieku lub na początku XXI wieku dokonały zamiany w kalendarzu szczepień pełnokomórkowej szczepionki przeciw krztuścowi (wP) na wysoko skojarzoną szczepionkę zawierającą bezkomórkowy komponent przeciw krztuścowi (aP)
• dominacja szczepów bakterii Bordetella pertussis pozbawionych głównych antygenów zawartych w szczepionkach acelularnych – w krajach, które dokonały zmiany szczepionki z wP na aP, dominującymi szczepami bakterii stały się te pozbawione niektórych antygenów zawartych w szczepionce aP
• rozwój oporności bakterii – Bordetella pertussis może ulegać ewolucji i nabywać oporność na antybiotyki. Jeśli powstające szczepy stają się oporne na dostępne leki, może to utrudnić leczenie zakażeń krztuścowych i prowadzić do wzrostu zachorowań¹⁷
• spadek odporności populacyjnej – część populacji może być bardziej podatna na infekcje, na przykład ze względu na naturalne spadki odporności lub związane z wiekiem. Noworodki, niemowlęta i osoby starsze są bardziej narażone na ciężkie przypadki krztuśca. Jeśli ogólna odporność populacji maleje, może to prowadzić do zwiększenia liczby zachorowań
• migracja i podróże międzynarodowe – zachorowania na krztusiec mogą się szerzyć przez migrację i podróże międzynarodowe. Jeśli osoby zakażone przemieszczają się z jednego obszaru do drugiego, mogą wprowadzać infekcję do nowych społeczności, gdzie ta może się rozprzestrzeniać dalej
• niedostateczne rozpoznanie i raportowanie – niekiedy przypadki krztuśca mogą być nierozpoznane lub niedostatecznie zgłaszane, co skutkuje niedoszacowaniem rzeczywistej liczby zachorowań. Niedokładne dane mogą pro­wadzić do złej oceny sytuacji i niewłaściwych działań zapobiegawczych
• brak świadomości i edukacji – niewiedza na temat krztuśca i konieczności szczepień może się przyczyniać do niskiego wskaźnika szczepień. Nieznajomość objawów i sposobu przenoszenia choroby może opóźniać ustalenie prawidłowego rozpoznania i wprowadzenie adekwatnego leczenia, co sprzyja rozprzestrzenianiu się infekcji.

Najbardziej prawdopodobną przyczyną wzrostu zachorowań na krztusiec, wyjaśniającą również szybkie wygasanie odporności w wyniku upływu lat oraz ewolucję pałeczki krztuśca w kierunku szczepów pozbawionych głównych antygenów zawartych w szczepionkach acelularnych, jest nieefektywna (suboptymalna) indukcja odpowiedzi immunologicznej przez szczepionki bezkomórkowe, co udowodniono na podstawie licznych wyników badań¹⁸.

Szczepienia ochronne i indukcja odpowiedzi immunologicznej

Szczepienia przeciwko krztuścowi dzielimy na dwie kategorie – pełnokomórkowe i acelularne. W skład szczepionek pełnokomórkowych wchodzą nieżywe komórki bakterii ze ściśle zdefiniowanego szczepu Bordetella pertussis. W konsekwencji taka szczepionka posiada znacznie większą liczbę potencjalnych antygenów (nawet do 3000) wraz z innymi czynnikami aktywującymi odpowiedź immunologiczną, jak agoniści receptorów typu toll (TLR – toll-like receptors). W składzie szczepionek acelularnych zawierają się antygeny wyizolowane i oczyszczone z bakterii krztuśca oraz adiuwant. W zależności od producenta liczba antygenów w szczepionce acelularnej wynosi od 1 do 5 (zdetoksyfikowana PTx, FHA, PRN, Fim 1 i 2) i są one zmieszane ze związkami glinu pełniącego funkcję adiuwantu. W Polsce stosuje się szczepionki zarówno pełnokomórkowe, jak i acelularne. W Stanach Zjedno­czonych i innych krajach wysokorozwiniętych szczepionki acelularne stały się standardem, a szczepionki pełnokomórkowe nie są już stosowane.

Wprowadzenie szczepień acelularnych było podyktowane chęcią zmniejszenia liczby ciężkich działań niepożądanych, a zwłaszcza uniknięcia społecznych obaw (tzw. pertussis scare) dotyczących stosowania szczepionki pełnokomórkowej, które szczególnie przybrały na sile w latach 70./80. XX wieku. Żadne z ciężkich powikłań, które były skojarzone z przyjmowaniem szczepionki pełnokomórkowej, nie zostało potwierdzone, a sama szczepionka jest obecnie uznana za bezpieczną i z powodzeniem stosowana w wielu krajach, które nie zastąpiły jej szczepionką acelularną. Historia walki o przywrócenie zaufania do szczepionki pełnokomórkowej została opisana przez Jamesa D. Cherry’ego i przetłumaczona na język polski^19,20. 

Podstawowe różnice pomiędzy dwoma rodzajami szczepionek przeciwko krztuścowi wynikają z indukowania przez nie różnej odpowiedzi immunologicznej. Dla uproszczenia można wyróżnić trzy główne zagadnienia dotyczące odpowiedzi immunologicznej:

• odpowiedź humoralna – wytwarzanie specyficznych dla antygenu przeciwciał. Ważna jest tutaj podklasa przeciwciał pełniąca różne funkcje. Przeciwciała neutralizujące (IgG4) neutralizują toksynę krztuścową, ale nie eliminują patogenu. Przeciwciała opsonizujące (IgG1) otaczają patogen i dzięki temu pomagają fagocytom w rozpoznaniu bakterii i jej fizycznej eliminacji z dróg oddechowych
• odpowiedź komórkowa – wytwarzane przez limfocyty T cytokiny. W tym przypadku ważny jest typ odpowiedzi komórkowej. Szczepionka wP indukuje odpowiedź typu Th1 (sekrecja interferonu γ [IFNγ]) i Th17 (sekrecja interleukiny 17 [IL17]), co jest pożądanym typem odpowiedzi immunologicznej odzwierciedlającej odpowiedź wywołaną naturalną infekcją. Szczepionka aP indukuje odpowiedź typu Th2 (sekrecja IL4, IL5, IL13), która nie odgrywa istotnej roli w odpowiedzi immunologicznej na zakażenie
• lokalizacja odpowiedzi immunologicznej – ochrona górnych i dolnych dróg oddechowych lub systemowa indukcja odpowiedzi immunologicznej. Ważnym aspektem w przypadku skuteczności szczepionek jest indukcja odpowiedzi immunologicznej w miejscu potencjalnego wniknięcia patogenu. Takimi miejscowymi strażnikami są opisane stosunkowo niedawno limfocyty pamięci T rezydujące w drogach oddechowych (TRM – tissue-resident memory T). Komórki te są rekrutowane do dróg oddechowych po immunizacji szczepionką wP²¹.

Tabela 2. Porównanie dwóch typów szczepionek przeciwko krztuścowi – acelularnej (aP) i pełnokomórkowej (wP). Zmodyfikowano na podstawie 22 pozycji piśmiennictwa

W tabeli 2 przedstawiono porównanie działania obu rodzajów szczepionek oraz ich przewidywaną skuteczność²².

Kształtowanie odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu – modele zwierzęce

Jedna z kluczowych publikacji, która pozwoliła zrozumieć konsekwencje wprowadzenia szczepionek acelularnych, ale także różnice pomiędzy szczepionkami, opisywała badania prowadzone na pawianach i została wydana w 2014 roku przez grupę prof. Toda J. Merkela¹⁸. Warto zaznaczyć, że pawiany mają wszystkie charakterystyczne objawy krztuśca, jakie występują u ludzi.

W eksperymencie wykorzystano zwierzęta, które zostały zaszczepione szczepionką acelularną, pełnokomórkową, oraz te, które już przeszły infekcję. Grupę kontrolną stanowiły pawiany niezaszczepione. Następnie wszystkie zwierzęta zainfekowano bakterią krztuśca i monitorowano m.in. jej liczbę w drogach nosowych oraz liczbę leukocytów we krwi. Wykazano, że pawiany zaszczepione wP już 2 tygodnie po infekcji miały bardzo niski poziom bakterii w drogach nosowych. Pawiany zaszczepione aP miały podobną, jeśli nie większą liczbę bakterii w drogach nosowych w porównaniu ze zwierzętami niezaszczepionymi. Co ciekawe, obie szczepionki spowodowały zahamowanie wzrostu leukocytów we krwi, co jest markerem infekcji. Zwierzęta zaszczepione szczepionką aP miały znacznie zredukowane symptomy choroby, ale mogły zarażać inne osobniki będące w znacznej odległości w sposób podobny jak zwierzęta niezaszczepione. Wniosek wyciągnięty przez autorów jest taki, że szczepionki aP chronią przed chorobą, ale nie zapobiegają infekcji górnych dróg oddechowych oraz transmisji bakterii. Taka sytuacja stanowi dodatkowe zagrożenie, ponieważ osoby bez objawów stają się cichymi roznosicielami i stąd mogą wynikać obserwowany wzrost zachorowań oraz zwiększona cyrkulacja bakterii w populacji w krajach, które zmieniły szczepionkę wP na aP.

Podobne badania przeprowadzono na modelu mysim²¹. Wyczyszczenie bakterii krztuśca z płuc zakażonych myszy trwa w tym modelu nawet do 60 dni i infekcja stanowi przewlekłą chorobę bakteryjną. Większą skuteczność w ochronie dolnych dróg oddechowych osiągnęła szczepionka wP, ale ostatecznie zwierzęta, którym podano szczepionki zarówno aP, jak i wP, wyczyściły komórki bakterii z płuc do 14 dnia po infekcji. Z punktu widzenia zahamowania transmisji i rozprzestrzeniania się bakterii krztuśca kluczowa jest szybka eliminacja patogenu z górnych dróg oddechowych. Podobnie jak w przypadku pawianów górne drogi oddechowe myszy zaszczepionych szczepionką aP były skolonizowane przez pałeczkę krztuśca na podobnym poziomie co myszy nieszczepionych, a okres czyszczenia patogenu z górnych dróg oddechowych w obu grupach był znacznie wydłużony w porównaniu z czyszczeniem bakterii z górnych dróg oddechowych zwierząt zaszczepionych szczepionką wP. Dodatkowo użycie szczepionki wP spowodowało wytworzenie rezydujących w płucach i w górnych drogach oddechowych komórek pamięci CD4 T, które zapewniają długotrwałą pamięć immunologiczną i lokalną ochronę przed wniknięciem patogenu²³. Dominującym typem odpowiedzi komórkowej wyindukowanej poprzednią infekcją lub podaniem szczepionki wP jest odpowiedź typu Th1 i Th17. Wykazano, że w przypadku braku cytokiny IFNγ (typ Th1) lub IL17 (typ Th17) odporność wyindukowana poprzednią infekcją lub podaniem szczepionki wP zostaje utracona. W przypadku podania szczepionki aP nie obserwuje się indukcji odpowiedzi typu Th1, ale generowana jest słaba odpowiedź typu Th17 i Th2. W badaniach udokumentowano, że odpowiedź typu Th2 nie ma jednak wpływu na czyszczenie bakterii z płuc²⁴.

Kształtowanie odpowiedzi immunologicznej u dorosłych poprzez szczepienia w wieku wczesnodziecięcym

Opisane powyżej odkrycia na modelach zwierzęcych znalazły potwierdzenie również w badaniach przeprowadzonych w grupach ludzi. Najnowsze dane opublikowane w czasopiśmie „The Journal of Clinical Investigation” w 2018 roku przez grupę pod kierunkiem prof. Alessandra Sette potwierdziły wcześniejsze doniesienia, że szczepionka wP indukuje odpowiedź immunologiczną typu Th1/Th17, a także przeciwciała opsonizujące typu IgG1 u dzieci, a szczepionka aP indukuje odpowiedź komórkową typu Th2 i przeciwciała neutralizujące IgG4^25,26.

Co więcej, osoby dorosłe, które w dzieciństwie otrzymały serię szczepionek wP, a w wieku dorosłym dawkę przypominającą z użyciem szczepionki aP, dalej wykazywały zwiększoną odpowiedź komórkową typu Th1, ekspansję komórek pamięci CD4+ specyficznych dla toksyny krztuśca (PT – pertussis toxin) oraz zwiększoną liczbę przeciwciał opsonizujących IgG1. Z drugiej strony osoby dorosłe, które w dzieciństwie otrzymały serię szczepionek aP, a w wieku dorosłym kolejną dawkę przypominającą z użyciem szczepionki aP, wykazywały zmniejszoną odpowiedź komórkową typu Th1 nawet w stosunku do poziomu sprzed podania dawki przypominającej, brak ekspansji komórek pamięci CD4+ specyficznych dla PT oraz zwiększoną liczbę przeciwciał neutralizujących IgG4. Podanie dawki przypominającej w postaci szczepionki aP osobom, które w młodości również były nią szczepione, pogłębiło wyindukowaną wcześniejszym szczepieniem niekorzystną odpowiedź immunologiczną²⁶. Istotnym zagadnieniem w przypadku szczepienia dzieci szczepionką aP jest możliwość zmiany typu odpowiedzi immunologicznej nabytego poprzez szczepienie w wieku wczesnodziecięcym. Odwrócenie suboptymalnych procesów wyindukowanych przez szczepionki acelularne będzie trudnym zadaniem wymagającym prawdopodobnie wprowadzenia szczepionek nowej generacji, przy których tworzeniu należy uwzględnić ogromny postęp w zrozumieniu procesów immunologicznych zapewniających trwałą odporność oraz unikać błędów popełnionych przy wdrażaniu dotychczasowej szczepionki bezkomórkowej²⁷.

Wyzwania na dziś i dalsze perspektywy

Wprowadzenie szczepień acelularnych w krajach rozwiniętych było spowodowane głównie wspomnianymi już obawami społeczeństwa przed szczepionkami pełnokomórkowymi i znacznym wzrostem odmów podawania ich dzieciom¹⁹. Wdrożenie w tych krajach szczepień acelularnych przyczyniło się do odbudowy zaufania w zakresie bezpieczeństwa stosowania szczepionek, jednak nie zapobiegło obserwowanemu na świecie wzrostowi zachorowań na krztusiec. Zgodnie z opinią World Health Organization (WHO) kraje, w których nadal jest stosowana szczepionka pełnokomórkowa, powinny dążyć do jej utrzymania (ramka)²⁸.