lek. Marcin Osyra

dr hab. n. med. Jan Zbigniew Peruga, FESC

Przewlekła doustna terapia przeciwzakrzepowa opiera się na zastosowaniu leków z dwóch grup – antagonistów witaminy K (VKA – vitamin K antagonists) oraz nowych doustnych antykoagulantów (NOAC – novel oral anticoagulants/DOAC – direct oral anticoagulants). Do pierwszej grupy należą acenokumarol oraz warfaryna, natomiast przedstawicielami drugiej są rywaroksaban, dabigatran, apiksaban oraz niedostępny w Polsce edoksaban. Każda z tych grup ma swoją ugruntowaną pozycję w leczeniu oraz prewencji zdarzeń zatorowo-zakrzepowych i jednocześnie ich powikłań, a odmienność mechanizmu działania leków powoduje, że należy zwracać uwagę na różne aspekty ich stosowania, takie jak częstość przyjmowania, dobieranie odpowiedniej dawki, kontrola stężenia we krwi czy możliwości odwrócenia ich działania w razie potrzeby.

Celem niniejszego opracowania jest zebranie najważniejszych informacji dotyczących stosowania przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej.

Podział leków przeciwkrzepliwych

W przypadku przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej z nielicznymi wyjątkami stosowane są dwie grupy leków: znane od dawna VKA (warfaryna oraz acenokumarol) oraz tzw. nowe doustne antykoagulanty (NOAC/DOAC), wśród których można wyodrębnić 2 podgrupy, mianowicie inhibitory czynnika II (dabigatran) oraz inhibitory czynnika X (apiksaban, rywaro­ksaban oraz edoksaban). Oprócz tych dwóch głównych grup leków w terapii przewlekłej można stosować w szczególnych sytuacjach, takich jak ciąża, heparyny drobnocząsteczkowe, które są podawane w postaci iniekcji podskórnych.

Właściwości

Ze względu na wyższą pozycję DOAC w badaniach naukowych leki te są wskazywane jako preferowany sposób leczenia przeciwkrzepliwego^1-3 w większości sytuacji klinicznych, dlatego też opis zaczniemy od tej grupy leków.

Wyniki badań naukowych wykazują, że stosowanie DOAC charakteryzuje się wyższym bezpieczeństwem niż VKA. Częstość krwawienia wewnątrzczaszkowego, czyli najgroźniejszego powikłania terapii przeciwkrzepliwej, jest niższa nawet o 50% u pacjentów leczonych DOAC w porównaniu z VKA^4,5.

Tabela 1. Wybrane właściwości leków z grupy nowych doustnych antykoagulantów (DOAC)

W tabeli 1 przedstawiono najważniejsze właściwości molekuł z tej grup. Na jej podstawie można zauważyć pierwsze różnice pomiędzy poszczególnymi lekami. Po pierwsze, występują różnice w biodostępności. Niska biodostępność dabigatranu wynika z tego, że właściwą postacią tego leku, która ma działanie biologiczne, jest eteksylan dabigatranu. Istotny jest fakt zwiększonej biodostępności rywaroksabanu w przypadku przyjmowania go równocześnie z posiłkiem. Jest to informacja, którą należy przekazać pacjentom, najlepiej w karcie wypisowej.

W przypadku dabigatranu jego biodostępność zwiększa otwarcie kapsułki z lekiem – co może doprowadzić do utraty kontroli nad leczeniem przeciwkrzepliwym i wywołać krwawienie¹. Kolejnym ważnym aspektem różnicującym jest dominująca droga eliminacji. I tak klirens nerkowy dabigatranu jest najwyższy ze wszystkich przedstawionych tutaj leków, co oznacza, że jego stosowanie najbardziej będzie zależne od wydolności nerek. Znajduje to swoje odzwierciedlenie w przeciwwskazaniach do jego stosowania. Użycie dabigatranu jest przeciwwskazane już przy wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR – glomerular filtration rate) wyliczanego metodą Cockrofta-Gaulta <30 ml/min, natomiast włączenie pozostałych leków tej grupy jest dopuszczalne przy gorszej funkcji nerek, np. apiksaban oraz rywaroksaban można stosować do GFR 15 ml/min.

Kolejnym ważnym aspektem jest usuwalność danego leku w trakcie dializy. Mimo że wszystkie DOAC są przeciwwskazane przy schyłkowej niewydolności nerek, co jest najczęstszym wskazaniem do dializoterapii, to czynnik ten można uwzględnić w przypadku konieczności szybkiego odwrócenia działania przeciwkrzepliwego u pacjentów leczonych dabigatranem, np. w razie pilnej operacji bądź groźnego dla życia krwawienia^5,6.

Kolejnym wspólnym przeciwwskazaniem dla DOAC jest okres ciąży oraz karmienia piersią. Leki te należy stosować ostrożnie w okresie rozrodczym, ponieważ ich najsilniejsze działanie teratogenne ujawnia się w przypadku przyjmowania w I trymestrze ciąży⁷.

Właściwości dostępnych w Polsce leków z klasy VKA, czyli warfaryny oraz acenokumarolu, są do siebie zbliżone. Siła działania obu leków jest w znacznym stopniu zależna od spożywanego pokarmu oraz innych przyjmowanych leków. Monitorowanie efektów terapii zostanie omówione w dalszej części artykułu. Tak jak DOAC VKA są przeciwwskazane w ciąży oraz okresie karmienia piersią, chociaż wyniki niektórych badań wskazują na bezpieczeństwo stosowania warfaryny w ciąży w dawce do 5 mg/24 h w I trymestrze oraz >5 mg/24 h w II trymestrze⁷. Ich zaletą w porównaniu z DOAC jest możliwość stosowania w przypadku niewydolności nerek z poziomem GFR nawet <15 ml/min^1,6.

Jedną z podstawowych różnic w działaniu tych leków jest ich czas półtrwania (T_1/2), który w przypadku warfaryny wynosi 36-42 h, natomiast acenokumarolu 8-10 h. Skutkuje to szybszym osiągnięciem zakresu terapeutycznego podczas terapii acenokumarolem oraz jego normalizacją po odstawieniu, natomiast działaniem niepożądanym jest mniej stabilna antykoagulacja podczas przyjmowania tego leku.

Wskazania

Do najczęstszych przyczyn wymagających stosowania przewlekłej antykoagulacji należą migotanie przedsionków oraz przebyta implantacja sztucznych zastawek serca. Dodatkowo jako jedyny lek przeciwkrzepliwy rywaroksaban w dawce 2 × 2,5 mg/24 h może być stosowany w przypadku miażdżycy uogólnionej w celu prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych^1,2,8. Decyzję o włączeniu przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej podejmuje lekarz, uwzględniając wszelkie wskazania, przeciwwskazania i nie zapominając o preferencjach pacjenta. W licznych badaniach naukowych wykazano, że nie ma pełnej dowolności w wyborze leków w żadnej sytuacji klinicznej.