Współwystępowanie chorób atopowych

Atopowe zapalenie skóry stanowi pierwszą manifestację tzw. marszu atopowego – u około 50% dzieci, u których choroba rozpoczyna się przed ukończeniem 2 roku życia, w kolejnych latach rozwija się astma oskrzelowa, alergiczny nieżyt nosa i/lub alergia pokarmowa⁷. Ciężki przebieg AZS w okresie niemowlęcym sprzyja rozwojowi nadwrażliwości pokarmowej, zwłaszcza na białka jaja kurzego i orzeszki ziemne¹⁶.

Częste występowanie objawów AZS przed rozwojem alergii sugeruje, że jedną z pierwotnych przyczyn marszu atopowego jest defekt bariery naskórkowej⁷. Niefizjologiczna droga ekspozycji na alergeny utrudnia rozwój tolerancji immunologicznej, co sprzyja rozwojowi sensytyzacji. W związku z tym przypuszcza się, że wczesne rozpoczęcie leczenia AZS oraz poprawa integralności bariery naskórkowej mogą zmniejszyć ryzyko rozwoju innych chorób atopowych poprzez ograniczenie nieprawidłowej ekspozycji na alergeny wziewne i pokarmowe. Obserwacje te podkreślają istotność optymalizacji profilaktyki i leczenia AZS w populacji pediatrycznej w celu ograniczenia ryzyka sensytyzacji i występowania chorób współistniejących w kolejnych latach życia.

Podsumowanie rekomendacji terapeutycznych

Celem terapii atopowego zapalenia skóry jest osiągnięcie jak najdłuższych okresów remisji poprzez odbudowę bariery naskórkowej, redukcję stanu zapalnego i świądu oraz unikanie czynników zaostrzających. Zarówno w wytycznych polskich, jak i międzynarodowych – m.in. AAD, European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD)/EADV oraz EuroGuiDerm – podkreśla się konieczność dostosowania leczenia do wieku pacjenta oraz obrazu klinicznego choroby^17-19. W celu obiektywizacji nasilenia AZS oraz monitorowania skuteczności terapii stosuje się skale takie jak Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD) oraz Eczema Area and Severity Index (EASI), które pozwalają zakwalifikować pacjentów do grupy z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim przebiegiem choroby^20,21. Nie­zależnie od nasilenia objawów u każdego pacjenta z AZS konieczne jest stosowanie tzw. terapii podstawowej, obejmującej codzienną aplikację emolientów oraz unikanie czynników zaostrzających (np. drażniących detergentów, szorstkich tkanin, przegrzewania, a także alergenów pokarmowych w przypadku potwierdzonej alergii pokarmowej)^17,19.

Leczenie miejscowe

W okresie zaostrzeń leczeniem z wyboru są miejscowe glikokortykosteroidy, których siłę działania należy dostosować do miejsca, w którym występują zmiany, wieku pacjenta, nasilenia zmian skórnych i możliwych chorób współistniejących^17,19. Preferowana postać preparatu zależy od fazy wyprysku – w zmianach ostrych z cechami sączenia rekomendowane są formulacje lżejsze z przewagą fazy wodnej (lotiony, kremy, aerozole), podczas gdy w zmianach podostrych i przewlekłych zaleca się preparaty w postaci maści. W kontekście siły działania najczęściej stosuje się preparaty z grupy II i III według klasyfikacji europejskiej. Należy przy tym uwzględnić aspekty rejestracyjne preparatów, z których większość jest dopuszczona po ukończeniu 1 (np. walerianian betametazonu) lub 2 roku życia (np. aceponian metyloprednizolonu, furoinian mometazonu). Zgodnie z przeglądem systematycznym Cochrane stosowanie miejscowych glikokortykosteroidów, nawet tych o dużej sile działania, w standardowym okresie 6 tygodni terapii reaktywnej wiąże się ze skrajnie niskim ryzykiem miejscowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Szczególnie w przypadku dłuższego ich stosowania należy kontrolować ewentualne działania niepożądane (m.in. atrofię skóry, miejscowe infekcje, teleangiektazje)²². Wydaje się, że stosowanie miejscowych glikokortykosteroidów jednokrotnie w ciągu dnia wykazuje podobną skuteczność co częstsza aplikacja tych preparatów, a jednocześnie wiąże się z niższym ryzykiem działań niepożądanych.

Drugą często stosowaną grupą leków miejscowych są inhibitory kalcyneuryny – takrolimus maść (0,03% u dzieci od 2 roku życia, 0,1% u młodzieży od 16 roku życia) oraz pimekrolimus krem (u dzieci od 3 miesiąca życia). Leki te zaleca się zwłaszcza do okolic szczególnych (twarz, szyja, fałdy skórne), które w razie długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów są narażone na zwiększone ryzyko działań niepożądanych²³. Ograniczeniem ich stosowania są natomiast dość wysoka cena oraz przejściowy rumień i objawy subiektywne (pieczenie, świąd) po aplikacji.

Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami po uzyskaniu remisji zmian skórnych należy dążyć do jej utrzymania, wykorzystując strategię terapii proaktywnej^17,19. Polega ona na długotrwałym, przerywanym stosowaniu niewielkich dawek substancji przeciwzapalnych na pozornie zdrową skórę w miejscach, w których często dochodzi do nawrotów. Najwięcej danych dotyczy terapii proaktywnej miejscowym takrolimusem lub miejscowymi glikokortykosteroidami o średniej sile działania (np. propionianem flutykazonu) 2 razy w tygodniu, co pozwala istotnie wydłużyć okresy remisji i ograniczyć częstość zaostrzeń. Taką strategię, uzupełniającą codzienne stosowanie emolientów, zaleca się u każdego pacjenta w celu poprawy długoterminowej kontroli objawów AZS, ograniczenia zużycia leków miejscowych oraz ryzyka działań niepożądanych.

Leczenie ogólne i fototerapia

U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS, u których leczenie miejscowe oraz odpowiednia pielęgnacja nie zapewniają wystarczającej kontroli nasilenia objawów, wskazane jest wdrożenie terapii ogólnoustrojowej^18,19,24. W przypadku starszych dzieci i młodzieży jedną z możliwych opcji terapeutycznych jest fototerapia, w szczególności wąskopasmowe promieniowanie UVB 311 nm lub UVA1. Skuteczność tej metody zależy od dobrej współpracy pacjenta (konieczność zachowania bezruchu podczas naświetlania), a jej głównym ograniczeniem pozostają nieoptymalna dostępność sprzętu oraz konieczność częstych wizyt w ośrodku leczniczym.

Doustne glikokortykosteroidy (np. prednizon) charakteryzują się szybkim efektem terapeutycznym, ale ze względu na profil działań niepożądanych i gwałtowne nawroty po odstawieniu nie należy ich stosować w AZS rutynowo ani przez długi czas. Można je wyjątkowo rozważyć w trakcie zaostrzeń (maksymalnie do 2 tygodni) jako terapię pomostową do czasu zastosowania innego leczenia lub w celu ograniczenia nasilenia zmian skórnych z zamiarem utrzymania remisji przy wykorzystaniu terapii podstawowej i leków miejscowych.

U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS należy rozważyć zastosowanie terapii systemowej, obejmującej leki immunosupresyjne, leki biologiczne oraz inhibitory kinaz janusowych (JAK). Przed wprowadzeniem leków celowanych podstawę leczenia stanowiły klasyczne leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna, metotreksat, mykofenolan mofetylu oraz azatiopryna. W przypadku dorosłych jedynie cyklosporyna posiada rejestrację do leczenia ciężkiego AZS, podczas gdy pozostałe leki są stosowane w ramach terapii poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label). U dzieci wszystkie wymienione preparaty immunosupresyjne są stosowane off-label.

Cyklosporynę można rozważyć u dzieci powyżej 2 roku życia, podając ją w krótkoterminowych, kilkumiesięcznych cyklach. Głównym ograniczeniem jej stosowania są potencjalna nefrotoksyczność oraz ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego. Drugim najczęściej włączanym lekiem jest metotreksat, który może powodować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, a także wymaga regularnego monitorowania w kierunku supresji szpiku kostnego i hepatotoksyczności. Dostępne dane dotyczące skuteczności azatiopryny oraz mykofenolanu mofetylu są ograniczone i odnoszą się głównie do przypadków opornego na leczenie AZS u starszych dzieci i młodzieży.

Przełom w terapii ciężkiego AZS stanowią nowoczesne leki ukierunkowane molekularnie. Dupilumab – monoklonalne przeciwciało blokujące podjednostkę α receptora dla IL4 i IL13 – został zatwierdzony do stosowania u dorosłych w 2017 roku, a następnie również u dzieci (początkowo od 12 roku życia, obecnie od 6 miesiąca życia) z umiarkowaną lub ciężką postacią choroby²⁵. Badania kliniczne wykazały, że dupilumab cechuje się wysoką skutecznością w redukcji nasilenia zmian skórnych i świądu u dzieci, a jego profil bezpieczeństwa jest korzystny – do najczęstszych działań niepożądanych należą zapalenie spojówek oraz rumień twarzy. Dodatkowym atutem dupilumabu jest jego skuteczność w leczeniu współistniejących chorób atopowych, takich jak alergiczny nieżyt nosa z polipami nosa czy astma oskrzelowa o podłożu alergicznym, w których również uzyskał rejestrację²⁶. Z tych względów dupilumab jest uznawany za terapię pierwszego wyboru u dzieci z ciężkim AZS kwalifikujących się do leczenia ogólnego z uwagi na korzystniejszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z klasycznymi lekami immunosupresyjnymi.

Kolejnym zarejestrowanym lekiem biologicznym, dopuszczonym do stosowania u pacjentów w wieku ≥12 lat, jest tralokinumab – inhibitor IL13²⁷. Choć jego skuteczność wydaje się nieco niższa w porównaniu z dupilumabem, a zakres działania nie obejmuje innych chorób atopowych, lek ten cechuje się większą elastycznością w zakresie dawkowania (możliwość wydłużenia odstępów między podaniami) oraz niższym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych typowych dla dupilumabu, takich jak zapalenie spojówek.

W ostatnich latach do leczenia AZS włączono także doustne inhibitory kinaz JAK, takie jak barycytynib, upadacytynib oraz abrocytynib²⁸. Leki te wykazują wysoką skuteczność w leczeniu AZS u dorosłych i młodzieży. Upadacytynib oraz abrocytynib zostały dopuszczone do stosowania u pacjentów powyżej 12 lat, natomiast barycytynib – u osób dorosłych.

W Polsce leki biologiczne oraz inhibitory JAK są refundowane w leczeniu ciężkiego AZS w ramach programu terapeutycznego Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ). W populacji dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat podstawowym kryterium kwalifikacji do terapii dupilumabem jest nieskuteczność leczenia miejscowego. U dzieci powyżej 6 roku życia dodatkowym kryterium jest nieskuteczność leczenia ogólnego lub fototerapii. W przypadku młodzieży powyżej 12 roku życia konieczne jest wykazanie nieskuteczności leczenia immunosupresyjnego, wystąpienia działań niepożądanych lub istnienia przeciwwskazań do stosowania tej terapii.

Leczenie uzupełniające

Głównym objawem wpływającym na pogorszenie jakości życia pacjentów z AZS jest świąd²⁹. Mimo intensywnych badań poza leczeniem przeciwzapalnym nadal nie dysponujemy skutecznymi metodami farmakoterapii bezpośrednio ukierunkowanymi na redukcję świądu w przebiegu AZS. Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji mogą być stosowane doraźnie u starszych dzieci w celu ułatwienia zasypiania dzięki ich działaniu sedatywnemu, jednak ich wpływ na sam świąd w AZS jest ograniczony. Z uwagi na brak jednoznacznych dowodów potwierdzających skuteczność długotrwałego stosowania leków przeciwhistaminowych drugiej generacji w łagodzeniu objawów AZS nie zaleca się ich rutynowego włączania tylko w tym celu.