dr hab. n. med. prof. UM Krzysztof Tomasiewicz

Wprowadzenie szczepień przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW B) jest doskonałym przykładem wpływu szczepień na sytuację epidemiczną w zakresie groźnej choroby zakaźnej, której konsekwencją mogą być niebezpieczne dla życia objawy, w tym proces nowotworzenia. Co ważne, konsekwencje te mogą mieć charakter odległy. Po wprowadzeniu szczepień, przede wszystkim noworodków, ale także jako zalecanych, w poszczególnych grupach dorosłych poddanych immunizacji uzyskano gwałtowną redukcję liczby ostrych wirusowych zapaleń wątroby typu B, a także zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV – hepatitis B virus). W Polsce obowiązek szczepienia noworodków wprowadzono w 1994 r.

Etiologia i patogeneza

Wirus zapalenia wątroby typu B jest małym wirusem DNA należącym do rodziny Hepadnaviridae, o bardzo specyficznych cechach przypominających retrowirusy. Replikacja HBV odbywa się za pomocą odwrotnej transkryptazy, a co najważniejsze – materiał genetyczny wirusa może się integrować z genomem gospodarza. Unikatową formą genetyczną jest cccDNA (covalently closed circular DNA), czyli kowalentnie zamknięty kolisty fragment DNA przypominający plazmid. Niestety, ta forma nie ulega usunięciu za pomocą dostępnych doustnych leków przeciwwirusowych. Do całkowitego usunięcia wirusa z organizmu niezbędna jest regulacja epigenetyczna za pomocą wrodzonych czynników modulujących odpowiedź immunologiczną, takich jak interferon typu I. Integracja DNA wirusa może być także przyczyną reaktywacji wirusa, która może doprowadzić do pojawienia się objawów klinicznych zapalenia wątroby, czasami w formie nadostrej, co stanowi bezpośrednie zagrożenie dla życia.

Na podstawie 8% rozbieżności w sekwencjach genomu HBV scharakteryzowano 10 genotypów wirusa (oznaczone literami od A do J). Analiza genotypów HBV wskazuje, że poszczególne genotypy różnią się pod względem potencjału patogennego, jak również rozkładu geograficznego i etnicznego.

Historia naturalna zakażenia HBV obejmuje 5 faz, z których każda wiąże się z występowaniem odpowiednich markerów serologicznych, wysokością poziomu HBV-DNA i aktywnością enzymów wątrobowych:

1. Faza wysokiej replikacji z dodatnim antygenem e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg – HBV envelope antygen; w poprzedniej nomenklaturze: faza tolerancji immunologicznej) – u pacjentów w surowicy stwierdza się obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg – HBV surface antigen) oraz HBeAg, HBV-DNA w bardzo dużych wartościach, natomiast aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase) pozostaje na poziomie prawidłowym lub nieznacznie przekraczającym normę. Odpowiada to niewystępowaniu lub niewielkiemu zaawansowaniu zmian zapalnych i martwiczych w tkance wątrobowej.
2. Faza immunoreaktywności – antygen HBe pozostaje dodatni, wartości HBV-DNA w surowicy są zmienne, lecz mniejsze w porównaniu z poprzednią fazą. Aktywność AlAT jest również zmienna, lecz wyższa niż w fazie 1, natomiast nadal niewielkie są zmiany martwiczo-zapalne w tkance wątrobowej. Faza ta trwa miesiącami lub latami i może prowadzić do serokonwersji w układzie HBeAg/anty-HBe. W tej fazie możliwe są okresy zaostrzeń, które mogą nasilać włóknienie w tkance wątrobowej.
3. Faza nieaktywnego nosicielstwa HBV – u pacjenta występują przeciwciała anty-HBe, poziom HBV-DNA jest niski (za graniczną w tej fazie w wielu wytycznych przyjmuje się wartość 2000 j.m./ml). Aktywność AlAT najczęściej pozostaje prawidłowa. W tkance wątrobowej zmiany zapalne są nieznaczne lub nie występują, natomiast włóknienie jest najczęściej konsekwencją martwicy i zapalenia na wcześniejszych etapach zakażenia. Samoistny zanik antygenu HBs i pojawienie się przeciwciał anty-HBs dotyczy 1-3% pacjentów w skali roku.
4. HBeAg-ujemne przewlekłe zapalenie wątroby – faza ta rozwija się u 10-30% chorych, u których doszło do serokonwersji HBeAg do anty-HBe. Wartości HBV-DNA w tej grupie pacjentów wykazują znaczną zmienność, podobnie jak aktywność AlAT, dochodzi jednak do rozwoju zmian martwiczo-zapalnych w wątrobie. Bardzo istotna jest uważna kwalifikacja do terapii w tej grupie chorych.
5. Zakażenie utajone przebiegające z niewystępowaniem antygenu HBs i obecnymi przeciwciałami anty-HBc. HBV-DNA w surowicy najczęściej jest niewykrywalne lub pojawia się okresowo w bardzo małym stężeniu, natomiast wciąż jest obecne w wątrobie. W surowicy anty-HBs mogą być obecne lub w ogóle nie występują, przy czym ta pierwsza sytuacja jest lepsza pod względem rokowania. Należy pamiętać, że u osób w tej fazie ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC – hepatocellular carcinoma) jest nadal podwyższone. Ponadto wystąpienie stanu immunosupresji, zwłaszcza w wyniku stosowanych terapii, może prowadzić do reaktywacji zakażenia w związku z obecnością episomalnej formy HBV-DNA – cccDNA.

Epidemiologia

Ocenia się, że HBV może być aktywnie zakażonych ponad 300 mln osób na całym świecie. Częstość występowania zakażenia HBV wykazuje dużą różnorodność w poszczególnych regionach świata. Najwyższa jest w zachodnim regionie Pacyfiku i w Afryce, gdzie zakażone jest odpowiednio 6,2% i 6,1% populacji dorosłych. W Azji Południowo-Wschodniej to około 2,0%, a w Europie 1,6% populacji dorosłych. Niestety nadal uważa się, że większość osób zakażonych nie jest świadoma obecności wirusa w organizmie.

W Polsce od kilku lat obserwuje się stabilną sytuację epidemiologiczną. Rocznie rejestruje się 50-60 przypadków ostrego wirusowego zapalenia wątroby (dane Państwowego Zakładu Higieny), przy czym u mężczyzn szczyt zachorowań przypada na przedział 30-34 lata, a u kobiet >75 r.ż. Nie odnotowano zakażeń w populacji szczepionej do 24 r.ż. z wyjątkiem osób narodowości niepolskiej. W 2017 r. zarejestrowano także 3307 przypadków przewlekłego zakażenia HBV, co odpowiada zapadalności 8,61/100 000 ludności. Co ważne, szczyt zachorowań, rozumiany jako rozpoznanie infekcji HBV, przypada na osoby w przedziale wiekowym 25-29 lat. Osoby o narodowości niepolskiej stanowiły jedynie 1,8% zarejestrowanych zakażonych. Zatem obawy o wzrost liczby zakażeń w związku z intensywną migracją zarobkową na tym etapie wydają się nieuzasadnione, choć należy pamiętać, że wielu migrantów nie diagnozuje się pod kątem zakażenia patogenami krwiopochodnymi.

Transmisja wirusa może się odbywać na drodze krwiopochodnej, wertykalnej, czyli z matki na dziecko przy urodzeniu (transmisja okołoporodowa; dominuje na terenach hiperendemicznych), lub poprzez kontakty seksualne. Wirusowe zapalenie wątroby typu B rozprzestrzenia się przy naruszeniu ciągłości skóry w warunkach procedur medycznych, ale także poprzez tatuowanie, przekłuwanie i narażenie na krew i płyny ustrojowe, takie jak ślina, wydzielina z pochwy i nasienie. Wirus zapalenia wątroby typu B może przetrwać poza organizmem przez co najmniej 7 dni. W tym czasie może nadal powodować infekcję, jeśli dostanie się do organizmu osoby wrażliwej na zakażenie. Okres inkubacji zapalenia wątroby typu B wynosi od 30 do 180 dni, a jego obecność może zostać wykryta w ciągu 30 do 60 dni po zakażeniu.

Zakażenie w wieku dorosłym prowadzi do przewlekłego zapalenia wątroby w mniej niż 5% przypadków, podczas gdy zakażenie w okresie niemowlęcym i we wczesnym dzieciństwie powoduje tę chorobę u około 95% osób.

Obraz kliniczny

Zakażenie HBV prowadzi do wielu chorób wątroby – od ostrego (w tym piorunującej niewydolności wątroby) do przewlekłego zapalenia wątroby, marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Ostre zakażenie HBV może przebiegać bezobjawowo lub objawowo z ostrym zapaleniem wątroby. Większość dorosłych zarażonych wirusem wraca do zdrowia, ale u 5-10% dochodzi do przewlekłej infekcji HBV. Wiele osób przewlekle zakażonych ma łagodną chorobę wątroby, która charakteryzuje się niewielką długoterminową chorobowością lub śmiertelnością albo w ogóle nie jest obciążona tymi powikłaniami. U pozostałych zakażenie HBV prowadzi do aktywnej choroby, która może stopniowo postępować, aż do marskości i raka wątroby włącznie. Tacy pacjenci wymagają uważnego monitorowania i interwencji terapeutycznej. Pozawątrobowe objawy zakażenia HBV występują rzadko, ale mogą być trudne do zdiagnozowania. Wyzwania w dziedzinie chorób związanych z HBV to brak wiedzy na temat przewidywania wyniku i postępu zakażenia HBV oraz nie zawsze łatwe do wyjaśnienia molekularne, immunologiczne i genetyczne podstawy różnych objawów chorobowych wynikających z zakażenia HBV.

Diagnostyka

Rozpoznanie zakażenia HBV i związanej z nim choroby opiera się na ocenie klinicznej, wynikach badań biochemicznych, serologicznych, a często również histologicznych. Po zakażeniu HBV w surowicy pojawiają się tzw. markery serologiczne, czyli antygeny wirusowe i przeciwciała. Odpowiednia interpretacja wyników badań jest niezbędna do prawidłowego rozpoznania różnych klinicznych postaci zakażenia HBV. Jako pierwszy możliwy do wykrycia metodami laboratoryjnymi wykładnik zakażenia HBV pojawia się kwas nukleinowy wirusa, czyli HBV-DNA. Wkrótce potem dołączają HBsAg i HBeAg. HBsAg można wykryć najwcześniej, już 1-2 tygodnie po ekspozycji, ale w części przypadków dopiero po 11-12 tygodniach po zakażeniu. Przetrwanie HBsAg 6 miesięcy jest wykładnikiem przewlekłości infekcji wirusowej. Z kolei HBeAg koreluje z obecnością wysokiego poziomu replikacji i zakaźności HBV. W ciągu kilku tygodni od pojawienia się markerów wirusowych aktywności aminotransferaz alaninowej (AlAT) i asparaginowej (AspAT – aspartate aminotransferase) w surowicy zaczynają rosnąć i może się pojawić żółtaczka, choć powszechnie uważa się, że liczba postaci bezżółtaczkowych jest znacznie wyższa niż przebiegających ze wzrostem stężenia bilirubiny. Jeżeli dochodzi do serokonwersji, to najwcześniej dotyczy ona układu HBeAg/anty-HBe (może wystąpić już w fazie objawowej ostrego WZW, podczas gdy HBsAg i DNA HBV zwykle pozostają w surowicy przez cały czas trwania objawów klinicznych i są usuwane dopiero w fazie zdrowienia). Przeciwciała przeciwko HBcAg (anty-HBc) zasadniczo pojawiają się na krótko przed wystąpieniem choroby klinicznej, początkowo w klasie immunoglobuliny M (IgM), których poziom obniża się wraz z pojawieniem się i narastaniem miana anty-HBc w klasie IgG. Przeciwciała przeciwko HBeAg (anty-HBe) zwykle pojawiają się wkrótce po zniknięciu HBeAg, często u szczytu choroby klinicznej. Zatem utrata HBeAg i pojawienie się anty-HBe jest korzystnym markerem serologicznym podczas ostrego zapalenia wątroby typu B, wskazującym na rozpoczęcie powrotu do zdrowia. Przeciwciała przeciwko HBsAg powstają późno podczas infekcji, zwykle w czasie powrotu do zdrowia lub rekonwalescencji po usunięciu HBsAg. Anty-HBs utrzymują się po wyzdrowieniu i stanowią przeciwciała związane z odpornością na HBV. Niemniej od 10% do 15% pacjentów, którzy wyeliminowali HBsAg, nie wytwarza wykrywalnych anty-HBs i wówczas anty-HBc pozostaje jedynym markerem wcześniejszej infekcji. Z tego powodu ocena anty-HBc jest najwiarygodniejszym sposobem oceny wcześniejszego zakażenia HBV, podczas gdy oznaczanie anty-HBs służy do oceny odporności i odpowiedzi na szczepionkę HBV.

Leczenie

Terapia przeciwwirusowa obejmuje dwa typy leków. Pierwszy to interferon pegylowany α, stosowany w leczeniu zakażenia HBV dzięki swoim właściwościom przeciwwirusowym i immunomodulacyjnym. Uważa się, że jest to jedyna metoda terapeutyczna, która może pozwolić na całkowitą eliminację HBV z organizmu, łącznie z episomalną formą DNA (cccDNA). Niestety skuteczność tego leczenia w tym zakresie nie jest zbyt duża; określa się ją na kilka procent w skali roku, przy czym wykazano, że eliminacja HBV może się odbywać również po zakończeniu 48-tygodniowej terapii. Istnieją liczne przeciwwskazania do terapii interferonem, ponadto może on powodować liczne objawy niepożądane, takie jak: neutropenia, małopłytkowość, zapalenie tarczycy czy zmiany skórne. Niewątpliwą zaletą stosowania interferonu jest określony czas trwania przyjmowania leku (w przeciwieństwie do terapii doustnych) i możliwość prognozowania odpowiedzi na leczenie na podstawie oznaczeń dynamiki poziomu HBsAg w czasie leczenia.