dr hab. n. med. Anna Mania

prof. zw. dr hab. n. med. Iwona Mozer-Lisewska

prof. dr hab. n. med. Arleta Kowala-Piaskowska

Neisseria meningitidis (meningokok) to tlenowa dwoinka Gram(–), która jest patogenem wyłącznie ludzkim i może wywoływać poważne zakażenia, tj. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i sepsę. Meningokoki kolonizują błony śluzowe nosogardła, a bezobjawowe nosicielstwo stwierdza się u około 10% populacji. Odsetek bezobjawowych nosicieli wzrasta pod wpływem rozmaitych czynników. Szczyt osiąga u nastolatków oraz u osób przebywających w skupiskach, zwłaszcza u mieszkańców internatów i domów studenckich oraz skoszarowanych rekrutów. O ile odsetek kolonizacji jest dość wysoki, o tyle inwazyjna choroba meningokokowa (IChM) występuje dużo rzadziej, może jednak prowadzić do zgonu lub do poważnego upośledzenia sprawności już w ciągu 24 godzin od momentu pojawienia się pierwszych objawów klinicznych.

Elementy patogenezy ze zwróceniem uwagi na immunologię ważną przy szczepieniu

Zachowanie zdolności kolonizacji oraz przeżycia w krwiobiegu i ostatecznie wywoływania zakażeń inwazyjnych przez meningokoki wymaga strategii umożliwiających ominięcie mechanizmów układu immunologicznego chroniących przed tego typu incydentami. Błona komórkowa Neisseria meningitidis jest otoczona polisacharydową otoczką. Stanowi ona główny czynnik wirulencji i warunkuje przeżycie w krwiobiegu, pomaga przetrwać zjawisko fagocytozy oraz lizy wywołanej działaniem dopełniacza. Białka błony zewnętrznej oraz otoczki polisacharydowej są głównymi antygenami powierzchniowymi tego organizmu.

Na podstawie obecności polisacharydów otoczkowych zidentyfikowano 12 serotypów N. meningitidis, z czego 6 (A, B, C, W, X, Y) ma zdolność do wywoływania większości zakażeń inwazyjnych. Antygeny polisacharydowe serotypów A, C, W-135 i Y zostały wykorzystane w szczepionkach skoniugowanych. Polisacharydy otoczkowe serotypu B są słabo immunogenne, gdyż przypominają kwas polisialowy obecny w wielu ludzkich glikoproteinach, w tym cząsteczkach adhezyjnych komórek nerwowych. Z tego względu nie mogły być użyte do produkcji szczepionki zapobiegającej zakażeniom tym serotypem.

Kolonizacja błon śluzowych może przebiegać w pełni bezobjawowo, w wybranych przypadkach może jednak być przyczyną miejscowego stanu zapalnego i inwazji do krwiobiegu, która skutkuje rozwojem uogólnionej reakcji zapalnej, sepsy i/lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Kluczową rolę w ochronie przed zakażeniem N. meningitidis odgrywają przeciwciała. Wykazano odwrotnie proporcjonalną zależność pomiędzy obecnością przeciwciał przeciwbakteryjnych a występowaniem objawów klinicznych. Układ dopełniacza pełni istotną funkcję we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko meningokokom. Natomiast pacjenci z niedoborem końcowych składników komplementu są bardziej podatni na zakażenia meningokokowe. Istnieją trzy główne szlaki dopełniacza, w których zawsze następuje rozkład składowej C3. Neisseria meningitidis wykształciła jednak kilka mechanizmów pozwalających na ominięcie systemów działania komplementu. Przykładem jest białko wiążące czynnik H (fHbp – factor H binding protein), które łączy się z ludzkim czynnikiem H – inhibitorem alternatywnego szlaku dopełniacza. Białko to jest składnikiem szczepionek przeciwko meningokokom. Zidentyfikowano także inne białka biorące udział w hamowaniu alternatywnego szlaku dopełniacza. Należą do nich: białko powierzchniowe A (NspA – Neisseria surface protein A), poryna B2 (PorB2 – porin B2), sialowany lipooligosacharyd (LOS – sialylated lipooligosaccharide) i antygen Neisseria wiążący heparynę (NHBA – Neisserial heparin binding antigen) – składnik szczepionek MenB-4C. Polisacharydy otoczki bakteryjnej również mają zdolność do modulowania działania kaskady dopełniacza. W przypadku serotypów Y i W-135 wzmacniają aktywację alternatywnego szlaku poprzez aktywację składowej C3. Co więcej, polisacharydy serotypów B, C, W i Y hamują klasyczny szlak dopełniacza poprzez indukcję odkładania składowej C4b, co skutkuje ograniczeniem zdolności przeciwciał do przyczyniania się do śmierci komórek bakteryjnych.

Dowody na różnorodne mechanizmy, których używa N. meningitidis do ominięcia kaskady dopełniacza, zapewniające jej przeżycie w krwiobiegu wydają się mieć duże znaczenie przy konstruowaniu i produkcji szczepionek opartych wyłącznie na pojedynczym antygenie.

Epidemiologia

Inwazyjna choroba meningokokowa jest obecna na całym świecie w formach endemicznych i epidemicznych. Występuje przez cały rok, ale najwięcej zachorowań stwierdza się późną zimą i wczesną wiosną. Większość przypadków IChM wywoływana jest przez serotypy A, B, C, W i Y. Częstość występowania zakażeń poszczególnymi serotypami zależy od rejonu geograficznego i od grupy wiekowej pacjentów. Zakażenia serotypami z grupy A są odpowiedzialne za większość zakażeń inwazyjnych w Afryce Subsaharyjskiej i na Bliskim Wschodzie, natomiast rzadko obserwuje się je w innych rejonach świata. W Polsce według danych Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN) większość zakażeń wywołuje serotyp B. W 2018 r. ze 174 izolatów 114 to serotyp B, natomiast 39 – serotyp C. Obserwuje się również znaczący wzrost występowania serotypów W (17 izolatów w 2018 r., przy odpowiednio 9 i 7 w poprzednich latach). Najwyższą zapadalność notuje się wśród niemowląt (10,65/100 000). Zapadalność dla całej populacji Polski wynosi 0,45/100 000 (dane za 2018 r.). Współczynnik śmiertelności jest najwyższy dla serotypu W (38%), przy znacznie niższych współczynnikach dla serotypów B (13,5%) i C (11,2%).

Drogi przenoszenia

Meningokoki są przenoszone drogą kropelkową przez aerozole lub wydzieliny z nosogardła bezobjawowych nosicieli lub osób chorych, a także przez kontakt bezpośredni. Jak już wspomniano, około 10% młodzieży i dorosłych to bezobjawowi nosiciele N. meningitidis. Większość szczepów stwierdzanych u nosicieli to nietypowalne szczepy niepatogenne. Pierwotnym etapem zakażenia jest adhezja i rozmnażanie na powierzchni komórek błony śluzowej nosa. W niewielkim odsetku osób skolonizowanych dochodzi do inwazji do krwiobiegu poprzez komórki błon śluzowych. Bakterie rozprzestrzeniają się drogą krwi do narządów wewnętrznych. U około 50% osób z bakteriemią dochodzi do przenikania patogenu przez barierę krew–mózg. Bakteria przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i powoduje ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju zakażenia inwazyjnego może być poprzedzające zakażenie górnych dróg oddechowych.

Konsekwencje kliniczne zakażenia

Okres wylęgania IChM wynosi średnio 3-4 dni (zakres 2-10 dni). Najczęstszą postacią kliniczną IChM jest zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych będące wynikiem rozsiewu zakażenia drogą krwi. W przebiegu tej formy klinicznej zakażenia w przeważającej liczbie przypadków stwierdza się: wysoką gorączkę, sztywność karku, nudności, wymioty, światłowstręt i zaburzenia świadomości. Meningokoki mogą zostać wyizolowane z krwi u 75% pacjentów z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

Posocznica meningokokowa bez zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych dotyczy 5-20% przypadków IChM. Objawy kliniczne tej postaci to: nagle występująca wysoka gorączka i wybroczyny lub krwotoczne zmiany skórne. Ponadto obserwuje się: hipotensję, wstrząs septyczny, ostry krwotok do nadnerczy (zespół Waterhouse’a-Friderichsena) i niewydolność wielonarządową.

Mniej częstą formą IChM może być: zapalenie płuc (5-15% przypadków), zapalenie stawów (2%), zapalenie ucha środkowego (1%) i zapalenie nagłośni (<1%).