dr hab. n. med. Iwona Kurkowska-Jastrzębska

Opieka nad kobietami z padaczką, które planują ciążę lub są w ciąży, pozostaje jednym z najbardziej złożonych i wymagających zagadnień klinicznych dla neurologów. Badania wskazują, że ponad połowa pacjentek zgłasza się do lekarza neurologa już w ciąży, kiedy zmiana leku na mniej szkodliwy nie jest możliwa.

Wprowadzenie

Jak w każdej chorobie przewlekłej, ciąża nakłada obowiązek opieki nad kobietą i rozwijającym się płodem. Dla neurologa stanowi to wyzwanie terapeutyczne, ponieważ musi on wyważyć negatywny wpływ leku przeciwpadaczkowego (LPP) dla dziecka i niekorzystne skutki nieleczonej lub nie w pełni leczonej padaczki, nie tylko dla kobiety, ale także dla rozwijającego się w niej organizmu.

Podstawowe problemy opieki nad kobietą w ciąży

Padaczka to jedna z najczęstszych chorób przewlekłych kobiet w wieku reprodukcyjnym. Zwiększa ryzyko powikłań związanych z ciążą i porodem dla matki i dziecka. Zagrożeniem dla płodu są skutki przedłużających się napadów toniczno-klonicznych, w trakcie których może dojść do niedotlenienia, oraz teratogenny wpływ leków. Dla kobiety z padaczką ciąża to stan, w którym zmiany fizjologiczne mogą zmienić naturalny przebieg choroby i farmakokinetykę leków. Śmiertelność matek jest dziesięć razy większa u kobiet z padaczką niż zdrowych, choć większość chorych ma niepowikłany przebieg ciąży i porodu.¹

Podstawowe problemy lekarza neurologa to dobór odpowiedniego, najmniej szkodliwego leku przeciwpadaczkowego, monitorowanie terapii dla utrzymania jej efektywności, współpraca z ginekologiem w czasie ciąży i w okresie poporodowym oraz uświadomienie kobietom, że one również odpowiadają za leczenie. Edukacja kobiet, niestety wciąż niedostateczna, powoduje, że często nie ma czasu na odpowiednie działania mogące zapewnić im lepszą terapię. Badania wskazują, że nadal ponad połowa z nich zgłasza się do lekarza neurologa dopiero w ciąży, kiedy zmiana leku na mniej szkodliwy nie jest możliwa lub zasadna.

Jednym z problemów opieki nad ciężarnymi z padaczką jest zwykle jej rozdrobnienie. Jednostki opieki medycznej rzadko zapewniają wspólną opiekę położniczo-neurologiczną. Utrudnia to komunikację pomiędzy neurologiem i ginekologiem, skutkując nie zawsze najlepszym w sensie medycznym postępowaniem. Problemem bywa także lekceważenie padaczki lub nadmierna ostrożność. Badanie retrospektywne przeprowadzone kilka lat temu w Wielkiej Brytanii ujawniło, że padaczka w ciąży nie zawsze jest lub była postrzegana jako zaburzenie wysokiego ryzyka.² Ocena zagrożeń związanych z ciążą przy padaczce jest niezbędna do odpowiedniego świadczenia opieki zdrowotnej. Niezwykle ważna jest profilaktyka: odpowiednio wczesne planowanie ciąży z zaangażowaniem kobiety, aby ustalić najwłaściwsze, dobrane indywidualnie leczenie. W Polsce istnieją oddziały ginekologiczne wyspecjalizowane w leczeniu kobiet w ciąży wysokiego ryzyka. Zwykle nie ma tam jednak opieki neurologicznej.

Brakuje danych na temat wszystkich zagrożeń, na jakie narażona jest ciężarna z padaczką. Badania są skoncentrowane na uszkodzeniach płodu, wynikających częściowo z ekspozycji w życiu płodowym na LPP lub z nasilenia napadów padaczkowych u matki. Mniejszy nacisk kładzie się na ocenę innych wyników ciąży, takich jak poronienia, porody przedwczesne, krwawienia, konieczność cięcia cesarskiego, zahamowanie wzrostu płodu czy przyjęcia noworodków na oddział intensywnej terapii. Powikłania te mogą być częstsze u kobiet z padaczką.³ Ostatnio przeprowadzona metaanaliza wykazała, że u takich pacjentek istotnie częściej w porównaniu z kobietami niechorującymi występowały poronienia samoistne, krwawienia okołoporodowe, nadciśnienie tętnicze, konieczność indukowania porodu, cięcie cesarskie i poród przedwczesny przed 37 tygodniem ciąży.⁴ Częstsze były również niska masa urodzeniowa czy zahamowanie wzrostu dziecka, podczas gdy śmiertelność okołoporodowa noworodków i liczba ich przyjęć na oddział intensywnej terapii nie różniła się znacząco od populacji ogólnej. Przyjmowanie LPP przez ciężarne z padaczką wiązało się ponadto z większym ryzykiem krwawienia poporodowego, potrzebą indukowania porodu, zaburzeniem wzrostu płodu, przyjęciem noworodka na oddział intensywnej terapii.

Planowanie ciąży

Środki antykoncepcyjne

Podstawowym aspektem planowania ciąży jest odpowiednia antykoncepcja i świadome podjęcie starań o dziecko. Doustne środki antykoncepcyjne wchodzą w interakcje z LPP, powodując spadek ich skuteczności albo zmiany stężenia LPP. Wynika to bezpośrednio ze wspólnych szlaków metabolizmu LPP i glikokortykosteroidów. Hormony płciowe są metabolizowane w wątrobie poprzez układ cytochromu P450. Część LPP, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, silnie indukuje metabolizm wątrobowy, przyspieszając tym samym eliminację estrogenów i gestagenów i obniżając ich poziom we krwi. Dodatkowo zwiększa stężenie białek wiążących hormony płciowe (SHBG – sex hormone-binding globulin), zmniejszając pulę wolnych hormonów.⁵ Inne LPP, takie jak topiramat, felbamat, okskarbazepina, w mniejszym stopniu indukują enzymy wątrobowe, a tym samym mniej wpływają na poziom hormonów płciowych. Hormony płciowe są metabolizowane również poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym poprzez UDP-glukuronylotransferazę lub z siarkowym i wydzielane do żółci. Glukuronizacja jest hamowana przez kwas walproinowy, a nasilana przez fenytoinę i fenobarbital. Z drugiej strony estrogeny nasilają glukuronizację, wpływając istotnie na stężenie lamotryginy.

LPP indukujące enzymy wątrobowe powodują, że skuteczność niektórych środków antykoncepcyjnych maleje i nie wystarcza do utrzymania antykoncepcji.⁶

Preparaty dwuskładnikowe zawierające estrogeny i gestageny nawet w wysokich dawkach nie są skuteczne u kobiet przyjmujących karbamazepinę, fenytoinę lub fenobarbital. Badania poziomu hormonów we krwi u kobiet, które zaczęły przyjmować takie LPP, wykazują spadek o 40-50% zarówno estrogenów, jak i odpowiednich gestagenów (lewonorgestrel, noretysteron).⁷ Również okskarbazepina zmniejsza biodostępność estrogenów i gestagenów o około 45%.⁸

U kobiet stosujących preparaty jednoskładnikowe z gestagenami zaobserwowano mniejszą ich biodostępność i większy odsetek ciąż niż w populacji bez padaczki. Preparaty hormonalne nie są rekomendowane dla osób przyjmujących LPP indukujące metabolizm estrogenów i gestagenów (karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fenobarbital).

Lewetyracetam, lamotrygina, zonisamid nie wpływają na poziom hormonów płciowych, a tym samym na ich skuteczność. Jeśli chodzi o lamotryginę, to estrogeny w znaczący sposób obniżają jej stężenie we krwi i nasilają jej eliminację. Ma to bardzo ważne konsekwencje dla utrzymania prawidłowego leczenia. Badania zdrowych ochotników i kobiet z padaczką wykazały, że stężenie lamotryginy zmienia się podczas przyjmowania środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny. W czasie przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych jest dwa razy mniejsze (w niektórych badaniach nawet 80% mniejsze) niż w przerwach przyjmowania, niezależnie od zawartości estrogenów (nawet najmniejsza dawka estrogenów jest wystarczająco duża, aby znacząco zaburzyć poziom lamotryginy). Powoduje to często nawrót napadów albo działania niepożądane i toksyczne w okresach przerw w przyjmowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych.^9,10 Nie powinno się zatem stosować doustnej antykoncepcji w trakcie leczenia lamotryginą.

Jednoczesne przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych i kwasu walproinowego powoduje jego przyspieszoną eliminację i obniża stężenie kwasu walproinowego we krwi.⁹ Nie znaleziono jednak wyraźnego związku pomiędzy tym a nawrotem napadów czy działań niepożądanych.

Topiramat w niewielkim stopniu zmniejsza biodostępność estrogenów i przyspiesza ich eliminację, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Inne LPP są słabiej przebadane i wydaje się, że nie wpływają na efektywność doustnych środków antykoncepcyjnych.⁶

Zagrożenia dla kobiety

Kobiety w okresie rozrodczym powinny być świadome, jakie jest ryzyko związane z ciążą zarówno dla nich, jak i dla dziecka. Ryzyko wynika z samej choroby oraz ze stosowania LPP. Najlepiej byłoby, aby pacjentka świadomie podjęła decyzję o ciąży i zaplanowała ją z takim wyprzedzeniem, aby można było ewentualnie skorygować leczenie (np. wymienić leki na mniej szkodliwe dla płodu) oraz rozpocząć suplementację kwasu foliowego. Należy pamiętać nie tylko o teratogennym wpływie LPP, ale również o zdrowiu kobiety i niebezpiecznych powikłaniach związanych z ciążą. O jej możliwych konsekwencjach pacjentka powinna wiedzieć.