U ciężarnych z padaczką rośnie ryzyko niespodziewanej śmierci w porównaniu z kobietami nieobciążonymi tym schorzeniem.¹ Wiąże się ono z samą chorobą, ale być może również z rodzajem przyjmowanych LPP. Lamotrygina, której stężenie podczas ciąży bardzo się zmienia (co może doprowadzić do braku kontroli napadów), była lekiem najczęściej przyjmowanym przez kobiety, które zmarły w ciąży.¹¹ Lamotrygina jednak jest lekiem najchętniej przepisywanym pacjentkom w okresie rozrodczym planującym ciążę, co może być przyczyną obserwowanej zależności. Dodatkowo ryzyko zgonu u wszystkich chorych na padaczkę jest 20-krotnie większe w porównaniu z populacją ogólną. Zjawisko to nosi nazwę nagłej i niespodziewanej śmierci w padaczce (SUDEP – sudden unexpected death in epilepsy). Termin ten jest używany, gdy umiera osoba z padaczką i autopsja nie jest w stanie wyjaśnić racjonalnej przyczyny zgonu. Nie wiadomo, czy leki przeciwpadaczkowe modyfikują ryzyko SUDEP. W padaczkach lekoopornych wykazano, że LPP przy dobrym efekcie działania (zmniejszenie liczby napadów) zmniejszają ryzyko SUDEP.¹² Częstsze przyjmowanie lamotryginy (a według niektórych rejestrów również karbamazepiny) przez kobiety, które zmarły w ciąży, może być raczej związane z częstszym przepisywaniem obu tych leków ciężarnym niż mieć przyczynowy związek z SUDEP.

Płodność

W poradnictwie dla kobiet z padaczką powinny się znaleźć informacje o wpływie choroby na płodność. U chorych częstość zaburzeń miesiączkowania, hirsutyzmu i zespołu policystycznych jajników jest większa niż w populacji ogólnej, choć przyczyna nie jest znana.¹³ Bierze się pod uwagę wpływ samych wyładowań padaczkowych na zaburzenie działania osi podwzgórze-przysadka oraz niepożądane działania LPP. U pacjentek leczonych i nieleczonych stwierdza się nieprawidłowości w wydzielaniu hormonów płciowych – częstsze pulsy hormonu luteinizującego (LH), wyższe stężenia LH i stosunek LH do FSH. Zmiany te korelują częściowo z ciężkością padaczki, m.in. z liczbą napadów padaczkowych.¹⁴

Jednym ze stanów związanych z obniżoną płodnością jest zespół policystycznych jajników. Definiuje się go jako hiperandrogenizm z przewlekłym brakiem owulacji u kobiet bez choroby endokrynologicznej odpowiedzialnej za zaburzenia. Za patomechanizm zespołu uznaje się nadmierne wydzielanie androgenów, prowadzące do zaburzeń wydzielania hormonu folikulotropowego i luteinizującego, zaburzeń miesiączkowania i owulacji (brak dojrzewania pęcherzyków w jajniku), hirsutyzmu, trądziku. Częstym objawem zespołu jest otyłość i hiperinsulinemia. Zespół ten występuje częściej u kobiet z padaczką niż w populacji ogólnej, niezależnie od przyjmowanego LPP.¹⁵ LPP mogą jednak znacząco zwiększać jego ryzyko. Kwas walproinowy zwiększa je dwukrotnie w stosunku do innych LPP.¹⁶ Ponadto powoduje otyłość i podwyższenie stężenia testosteronu mogące być niezależnie przyczyną zespołu policystycznych jajników. Dodatkowo wpływa na metabolizm hormonów płciowych i lipidów. Prawdopodobnie ma on bezpośredni wpływ na powstanie zespołu. Mimo że karbamazepina zaburza poziom endogennych hormonów płciowych, nie zwiększa ryzyka zespołu policystycznych jajników; lamotrygina również. Inne LPP nie są jeszcze wystarczająco przebadane pod tym kątem. Ważnymi czynnikami ryzyka zespołu są otyłość i hiperinsulinemia. Mogą one być indukowane bądź nasilane przez niektóre LPP: obok walproinianu, przez gabapentynę, karbamazepinę i wigabatrynę, potencjalnie więc przyczyniają się do indukowania zaburzeń.¹⁴

Dysfunkcje seksualne

Kobiety z padaczką często doświadczają różnych zaburzeń funkcji seksualnych. Opisywane są: anorgazmia i problemy z satysfakcją seksualną, lęk, bolesne stosunki seksualne i waginizm. Etiologia zaburzeń jest złożona. Wynika z samej choroby (nieprawidłowe pobudzenia w ciele migdałowatym), zaburzeń hormonalnych oraz zaburzeń powodowanych przez LPP. Dodatkowymi czynnikami są również uwarunkowania psychologiczne (np. lęk przed napadami, niska samoocena) oraz społeczne. W nowszych badaniach nie stwierdza się częstszych zaburzeń seksualnych u osób z padaczką, co może być dowodem na wpływ starszej generacji LPP na te funkcje.¹⁷ Topiramat jest jednym z nowych LPP, który może jednak powodować dysfunkcje seksualne u kobiet i zaburzenia erekcji u mężczyzn.

Suplementacja kwasu foliowego

Udowodniono, że kwas foliowy w ciąży ma korzystny wpływ – zmniejsza częstość wad cewy nerwowej u płodów (w tym ciężkich, jak bezmózgowie). Ogólne wytyczne dla kobiet w ciąży zalecają suplementację kwasu foliowego w dawce nieprzekraczającej 1 mg na dobę. Aby suplementacja była skuteczna, powinna się rozpocząć co najmniej miesiąc (do 3 miesięcy) przed ciążą i być utrzymywana podczas pierwszych 12 tygodni ciąży. Nie wiadomo, czy kwas foliowy stosowany dłużej przynosi korzyści, choć stwierdza się większą masę urodzeniową dzieci matek przyjmujących go przez całą ciążę.^18,19 Nie wpływa on również pozytywnie na rozwój psychoruchowy dzieci.²⁰ Kobietom przyjmującym LPP zaleca się zwykle większą dawkę kwasu foliowego – 4 mg na dobę, tak jak dla matek obciążonych urodzeniem dziecka z wadą cewy nerwowej. Suplementację należy rozpocząć 3 miesiące przed ciążą i prowadzić przez 12 tygodni. Od 12 tygodnia do 4-6 tygodnia po porodzie (i przez cały okres karmienia piersią) zaleca się preparaty wielowitaminowe zawierające 0,4-1 mg kwasu foliowego.²¹ Nie osiągnięto jednak konsensusu w tej sprawie.²² Nie ma także badań jednoznacznie potwierdzających konieczność podwyższania dawek kwasu foliowego u chorych na padaczkę. Badania na zwierzętach pokazują, że wysokie stężenie kwasu foliowego zaburza rozwój płodu. Ponadto stosowanie kwasu foliowego w dawkach >5 mg na dobę korelowało z ryzykiem opóźnienia rozwoju psychoruchowego w 1 roku życia dzieci.²³ Ostatnio opublikowano pracę pokazującą, że wysokie dawki kwasu foliowego w ciąży nie zmniejszały ryzyka wad płodu u kobiet przyjmujących LPP. Kwas foliowy stosowano średnio od 2 miesiąca ciąży, a nie prewencyjnie.²⁴

Kwas foliowy przyspiesza metabolizm fenobarbitalu, fenytoiny i prymidonu – są to jednak LPP rzadko stosowane u ciężarnych. Lamotrygina potencjalnie prowadzi do niedoboru kwasu foliowego na skutek zaburzenia metabolizmu folianów w długotrwałej terapii.

Kobiety stosujące środki antykoncepcyjne mają obniżone stężenie kwasu foliowego we krwi.²⁵ Nie wiadomo, czy w przypadku nieplanowanej ciąży przekłada się to na większe ryzyko wad wrodzonych. Wdrożenie programów czynnej suplementacji kwasu foliowego nie przełożyło się bezpośrednio na zmniejszenie częstości wad w całej populacji. Z tego powodu w wielu krajach (nie w Polsce) wprowadzono obowiązek wzbogacania niektórych produktów żywnościowych (głównie mąki, ale również przetworów zbożowych) w kwas foliowy. Ponieważ większość kobiet zgłasza się do lekarza po upływie pierwszych 4 tygodni ciąży, kluczowych dla rozwoju cewy nerwowej, powinno się zalecać preparaty wielowitaminowe z kwasem foliowym (0,4-1 mg) wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, aby uniknąć zbyt późnego rozpoczęcia suplementacji.

Kwas foliowy może mieć korzystny wpływ na inne wyniki ciążowe, w tym na zapobieganie porodowi przedwczesnemu,²⁶ zwiększenie masy urodzeniowej i masy łożyska. Nie potwierdzono jednoznacznie zmniejszenia częstości innych wad wrodzonych (w tym serca).

Działania teratogenne LPP

Z analiz rejestrów ciąż kobiet chorych na padaczkę wynika, że sama choroba nie zwiększa ryzyka wad wrodzonych. Wszystkie leki przeciwpadaczkowe prawdopodobnie zwiększają ryzyko wad wrodzonych, jeśli stosowane są w pierwszym trymestrze ciąży. Ryzyko zależy od rodzaju leku i jego dawki. Najlepiej przebadane pod tym kątem są leki najstarsze i nowsze obserwowane wystarczająco długo, np. lamotrygina. Analizy różnych rejestrów ciąż wykazują bardzo podobny odsetek wad wrodzonych dla danego leku. Liczba nieprawidłowości u dzieci matek leczonych np. karbamazepiną utrzymuje się na podobnym poziomie od wielu lat. Odsetek wad wrodzonych u dzieci kobiet przyjmujących karbamazepinę w monoterapii według rejestrów prowadzonych w Ameryce Północnej (NAREP – North American Antiepileptic Pregnancy Registry) wynosi 2,8%. Według rejestru EURAP dla chorych leczonych karbamazepiną w mono- i politerapii to 5,3%. Analiza rejestru norweskiego (Medical Birth Registry of Norway) ukazuje, że karbamazepina, lamotrygina, lewetyracetam, okskarbazepina, gabapentyna i pregabalina wywołują podobne ryzyko wad.³⁰

Wady wrodzone u rodziców lub rodzeństwa, politerapia kilkoma LPP łączą się z większym ryzykiem wad wrodzonych niż prawidłowy wywiad rodzinny i monoterapia. Politerapia to również jeden z czynników ryzyka śmierci wewnątrzmacicznej. LPP w monoterapii (badano lamotryginę, karbamazepinę, kwas walproinowy, lewetyracetam, okskarbazepinę i fenobarbital) nie zwiększają takiego ryzyka.²⁷

Dodatkowo dla indukcji wad wrodzonych istotna wydaje się również dawka leku. Analiza w ramach rejestru EURAP ujawniła, że najmniej wad wrodzonych wystąpiło u kobiet przyjmujących <300 mg na dobę lamotryginy (2,0%) i <400 mg na dobę karbamazepiny (3,4%).²⁸ W porównaniu z monoterapią lamotryginą w dawce <300 mg dziennie ryzyko wad było znacząco większe w przypadku kwasu walproinowego i fenobarbitalu dla wszystkich badanych dawek i karbamazepiny w dawce >400 mg dziennie.²⁸

Tabela 1. Rodzaje wad wrodzonych po LPP

Spośród wszystkich LPP największy odsetek wad wrodzonych rejestruje się u kobiet przyjmujących kwas walproinowy w politerapii lub monoterapii. Dane z metaanalizy wykazały wrodzone wady rozwojowe u 10% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w ciąży.²⁹ W populacji ogólnej ryzyko ciężkich wad rozwojowych wynosi 2-3% – walproiniany zwiększają je 5-krotnie. Ryzyko zależy od dawki – największe przy dawce >1500 mg/ 24 h i na poziomie 5-7% dla dawki <700 mg.

Rodzaje wad wrodzonych po poszczególnych LPP wymieniono w tabeli 1. Dodatkowo dzieci narażone na działanie leków przeciwpadaczkowych mają umiarkowane ryzyko ograniczenia wzrostu.³⁰

Kwas walproinowy, obok działań teratogennych, wiąże się prawdopodobnie z obniżeniem sprawności intelektualnej dzieci narażonych na jego obecność w życiu płodowym. Wykazano, że u 30-40% z nich dochodzi do opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, np. opóźnienia rozwoju mowy, chodzenia. Iloraz inteligencji mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w życiu płodowym były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe.³¹ Podejrzewa się, że narażenie na walproiniany w życiu płodowym zwiększa ryzyko zaburzeń autystycznych i być może objawów zespołu deficytu uwagi i nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD – attention deficit hyperactivity disorder). W Charakterystyce Produktu Leczniczego kwasu walproinowego oraz specjalnych materiałach informacyjnych dla lekarzy i pacjentów umieszczono rozszerzone ostrzeżenie o negatywnym działaniu kwasu walproinowego na rozwój dzieci.

Na większe ryzyko wad wrodzonych narażone są też dzieci matek przyjmujących topiramat. Niemowlęta eksponowane na działanie tego leku mają znaczące ryzyko małogłowia (11,4 vs 2,4%) i małą dla wieku ciążowego masę urodzeniową w porównaniu z dziećmi chorych na padaczkę nieprzyjmujących LPP (24,4 vs 8,9%).²⁸