Perspektywy leczenia w przyszłości

Przyszłość terapii SM jest trudna do jednoznacznego określenia ze względu na bardzo dynamiczny rozwój badań nad różnymi aspektami choroby. Można jednak nakreślić kilka kierunków postępowania: działania związane bezpośrednio z wprowadzaniem nowych leków o różnych mechanizmach działania, stosowanie nowych strategii terapeutycznych oraz uwzględnianie w całościowym leczeniu czynników środowiskowych i stylu życia pacjentów.

Nowe terapie

Leki immunomodulacyjne i immunosupresyjne wpływające na zmianę wrodzonej i nabytej odporności

Fakt, że aktualnie stosowane terapie są skuteczne, potwierdza słuszność wprowadzania nowych preparatów o takich mechanizmach. Szczególnie o bardziej celowanym działaniu, większej skuteczności i mniejszych działaniach niepożądanych. Aktualnie prowadzone są badania kliniczne dotyczące przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw antygenowi CD20 zlokalizowanemu na limfocytach B (ofatumumab). Badania II fazy u pacjentów z RRMS wypadły pozytywnie i obecnie trwa badanie III fazy u chorych z RRMS i PPMS.46

Czynniki neuroprotekcyjne

Na każdym etapie SM dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia struktur nerwowych. Dlatego od lat prowadzone są próby wdrożenia różnych metod neuroprotekcji, niestety jak dotąd bez jednoznacznych efektów klinicznych. Aktualnie pod tym kątem oceniane jest zastosowanie: 1. antagonistów kanału sodowego (jak fenytoina, lamotrygina, ryluzol i okskarbazepina);47-50 2. inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny – fluoksetyny; 3. inhibitorów fosfodiesterazy (ibudylast); 4. inhibitorów mikrogleju (lakwinimod, minocyklina);51 5. leków wpływających na funkcje mitochondriów (biotyna, idebenon, ubichinon).52

Terapie wpływające na remielinizację i neuroregenerację

Takie działanie jest ogromnym wyzwaniem i nadzieją w leczeniu nie tylko SM, ale i pozostałych chorób neurodegeneracyjnych. Większość takich prób jest ciągle na etapie badań laboratoryjnych, przedklinicznych lub wczesnych prób klinicznych. Największym stopniem zaawansowania cechuje się badanie przeciwciała anty-LINGO. LINGO-1 jest białkiem błonowym, które za pośrednictwem receptora Nogo hamuje mielinizację, regenerację aksonów i różnicowanie oligodendrocytów w OUN, zatem jego zablokowanie może być ważnym celem terapeutycznym.53 Dotychczas przedstawiono wyniki randomizowanego badania kontrolowanego placebo, z podwójnie ślepą próbą (RENEW), w którym podawano anty-LINGO-1 pacjentom z pierwszym epizodem zapalenia nerwu wzrokowego. Wykazano poprawę latencji P100 w 24 i 32 tygodniu, co wskazuje na demielinizację.54

W 2017 r. zaprezentowano wyniki stosowania anty-LINGO-1 (opicynumab) u pacjentów z RRMS i SPMS. Było to randomizowane badanie fazy IIB, kontrolowane placebo i interferonem β-1a i.m. Nie wykazano w nim poprawy stanu neurologicznego u chorych.55

Interwencyjne terapie ratunkowe

Autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (AHSCT – autologous haematopoietic stem cell transplantation) u pacjentów z SM przeprowadza się na świecie od ponad 20 lat. Jest to wieloetapowa procedura, która w pierwszej fazie polega na zniszczeniu układu odpornościowego, w tym autoreaktywnych limfocytów T i B. W dalszej kolejności są one zastępowane pobranymi wcześniej od pacjenta komórkami macierzystymi. Dochodzi w ten sposób do zrekonstruowania układu odpornościowego. Badania wskazują, że u 70-80% aktywnych pacjentów może dojść do zahamowania aktywności choroby na 4-5 lat, a śmiertelność, która była na poziomie 3,6% przed 2005 r., zmalała do 0,3% po 2005 r. Największą korzyść w stosunku do ryzyka odnoszą pacjenci z bardzo aktywną, nieodpowiadającą na leczenie farmakologiczne postacią rzutową, którzy nie wykazują jeszcze dużej niesprawności.56,57

Nowe strategie terapeutyczne

To głównie wczesne rozpoczynanie leczenia, które może pomóc w hamowaniu zaniku mózgu i nieodwracalnych uszkodzeń w OUN, przekładających się na postępującą niesprawność fizyczną i pogłębianie się zaburzeń poznawczych. Ponadto być może zostaną określone i staną się szerzej dostępne biomarkery aktywności choroby. Obecnie bierze się pod uwagę neurofilament i parametry MR, takie jak: objętość zmian demielinizacyjnych, zmiany w korze i tempo zaniku mózgu.58,59

Holistyczne podejście do terapii

Podejście holistyczne polega na tym, że w leczeniu uwzględnia się wpływ chorób współistniejących, czynników środowiskowych, diety, rehabilitacji oraz stylu życia pacjentów i ich potrzeb. Wszystkie te działania mogą hamować rozwój choroby lub ją zatrzymać i zapewnić pacjentowi jak najdłuższą sprawność psychofizyczną oraz funkcjonowanie społeczne.

Treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: present and future

Abstract

The treatment of multiple sclerosis (MS) has changed over the last 20 years. A number of drugs, which can significantly slow down MS, have been registered. New therapies are constantly being developed. The rules for using individual drugs are determined by the activity of the disease or the inefficiency of previous therapies.

The disease-modifying therapies for people with relapsing-remitting MS decrease the frequency of relapses and the disease activity as measured by MRI scans, and reduce – to a lesser extent – the progress of MS-related disability. At present, the new therapeutic target is to suppress entirely the activity of the disease in terms of both the clinical picture and the results of MRI scans.

The future treatments will focus on selecting drugs tailored to a patient’s individual needs, faster initiation of induction therapies and possibly therapies promoting remyelinization or neuroprotection.

Piśmiennictwo

1. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology 2014;83(3):278-86.

2. MacLean HJ, Freedman MS. Aggressive multiple sclerosis: proposed definition and treatment algorithm. Nat Rev Neurol 2015;11(7):379-89.

3. Kalincik T, Manouchehrinia A, Sobisek L, et al. Towards personalized therapy for multiple sclerosis: prediction of individual treatment response. Brain. 2017;140(9):2426-43.

4. Bartosik-Psujek H. Stwardnienie rozsiane. W: Stępień A (red.). Neurologia. Tom 3. Warszawa: Medical Tribune Polska, 2015:83-110.

5. Edan G, Kappos L, Montalban X, et al. Long-term impact of interferon beta-1b in patiens with CIS: 8-year follow-up of BENEFIT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:1183-9.

6. Limmroth V, Putzki N, Kachuck NJ. The interferon beta therapies for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: are they equally efficacious? A comparative review of open-label studies evaluating the efficacy, safety, or dosing of different interferon beta formulations alone or in combination. Ther Adv Neurol Disord 2011;4:281-96.

7. Simon JH, Kinkel RP, Kollman C, et al. CHAMPIONS Investigators Group: Ten-year follow-up of the minimal MRI lesion’ subgroup from the original CHAMPS Multiple Sclerosis Prevention Trial. Mult Scler 2015;21:415-22.

8. Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA 2012;308:247-56.

9. Trojano M, Pellegrini F, Paolicelli D, et al. Real-life impact of early interferon therapy in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2009;66:513-20.

10. Dujmovic I, Hegen H, Paz P, et al. Persistency of Neutralizing Anti-Interferon-β Antibodies in Patients with Multiple Sclerosis Treated with Subcutaneous Interferon-β Depends on Antibody Titers, IgG Subclasses, and Affinity Maturation. J Interferon Cytokine Res 2017;37(7):317-24.

11. Bachelet D, Hässler S, Mbogning C, et al. Consortium. Occurrence of Anti-Drug Antibodies against Interferon-Beta and Natalizumab in Multiple Sclerosis: A Collaborative Cohort Analysis. PLoS One 2016;11(11):e0162752.

12. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Pegylated interferon β-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol 2014;13(7):657-65.

13. Tolley K, Hutchinson M, You X, et al. A Network Meta-Analysis of Efficacy and Evaluation of Safety of Subcutaneous Pegylated Interferon Beta-1a versus Other Injectable Therapies for the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. PLoS One 2015;10(6):e0127960.

14. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: Results of a phase iii multicenter, double-blind placebo-controlled trial. Neurology 1995;45:1268-76.

15. Boster AL, Ford CC, Neudorfer O, et al. Glatiramer acetate: long-term safety and efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2015;15(6):575-86.

16. Charakterystyka produktu leczniczego Copaxone 20 mg/ml; http://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/ProduktSzczegoly.aspx?id=17286 (dostęp: 09.11.2017).

17. Charakterystyka produktu leczniczego Copaxone 40 mg/ml, http://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/ProduktSzczegoly.aspx?id=33337 (dostęp: 09.11.2017).

18. Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Effect of BG-12 on contrast-enhanced lesions in patients with relapsin-remitting multiple sclerosis: subgroup analyses from the phase 2b study. Mult Scler 2012;18:314-21.

19. Dubey D, Kieseier BC, Hartung HP, et al. Dimethyl fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis: rationale, mechanisms of action, pharmacokinetics, efficacy and safety. Expert Rev Neurother 2015;15(4):339-46.

20. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (tower): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014;13:247-56.

21. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: A randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler J 2014;20:705-16.

22. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15.

23. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362: 387-401.

24. La Mantia L, Tramacere I, Firwana B, et al. Fingolimod for relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2016;4:CD009371.

25. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003;348:15-23.

26. Ho PR, Koendgen H, Campbell N, et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol 2017;16(11):925-33.

27. Singer BA. The role of natalizumab in the treatment of multiple sclerosis: benefits and risks. Ther Adv Neurol Disord 2017;10(9):327-36.

28. Calabrese M, Pitteri M, Farina G, et al. Dimethyl fumarate: a possible exit strategy from natalizumab treatment in patients with multiple sclerosis at risk for severe adverse events. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017.

29. Leurs CE, van Kempen ZL, Dekker I, et al. Switching natalizumab to fingolimod within 6 weeks reduces recurrence of disease activity in MS patients. Mult Scler 2017;1:1352458517726381.

30. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1819-28.

31. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1829-39.

32. Ziemssen T, Thomas K. Alemtuzumab in the long-term treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: an update on the clinical trial evidence and data from the real world. Ther Adv Neurol Disord 2017;10(10):343-59.

33. Guarnera C, Bramanti P, Mazzon E. Alemtuzumab: a review of efficacy and risks in the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis. Ther Clin Risk Manag 2017;13:871-9.

34. Cohan S, Kappos L, Giovannoni G, et al. Efficacy of daclizumab beta versus intramuscular interferon beta-1a on disability progression across patient demographic and disease activity subgroups in DECIDE. Mult Scler 2017;1:1352458517735190.

35. Herwerth M, Hemmer B. Daclizumab for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther 2017;17(6):747-53.

36. Edan G, Miller D, Clanet M, et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: A randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62(2):112-8.

37. Hartung HP, Gonsette R, Konig N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: A placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018-25.

38. Martinelli V, Radaelli M, Straffi L, et al. Benefits and risks in multiple sclerosis patients. Neurol Sci 2009;30:S167-70.

39. Le Page E, Leray E, Taurin G, et al. Mitoxantrone as induction treatment in aggressive relapsing remitting multiple sclerosis: treatment response factors in a 5 year follow-up observational study of 100 consecutive patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:52-6.

40. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, et al. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler 2017;1:1352458517727603.

41. Freedman MS, Leist TP, Comi G, et al. The efficacy of cladribine tablets in CIS patients retrospectively assigned the diagnosis of MS using modern criteria: Results from the ORACLE-MS study. Mult Scler J Exp Transl Clin 2017;3(4):2055217317732802.

42. Pakpoor J, Disanto G, Altmann DR, et al. No evidence for higher risk of cancer in patients with multiple sclerosis taking cladribine. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2(6):e158.

43. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376(3):209-20.

44. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376(3):221-34.

45. Deisenhammer F, Auer M, Hegen H. Ocrelizumab in Primary Progressive and Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017;376(17):1693-4.

46. Sorensen PS, Lisby S, Grove R, et al. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: A phase 2 study. Neurology 2014;82: 573-81.

47. Raftopoulos R, Hickman SJ, Toosy ARaftopoulos, et al. Phenytoin for neuroprotection in patients with acute optic neuritis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurology 2016;15(3):259-69.

48. Sharmilee G, Grant D, Morant S, et al. Biomarker report from the phase II lamotrigine trial in secondary progressive MS – neurofilament as a surrogate of disease progression. PloS One 2013;8(8):e70019.

49. Kalkers NF, Barkhof L, Bergers R, et al. The effect of the neuroprotective agent riluzole on MRI parameters in primary progressive multiple sclerosis: a pilot study. Mult Scler 2004;8(6):532-3.

50. Lidster K, Jackson SJ, Ahmed Z, et al. Neuroprotection in a novel mouse model of multiple sclerosis. PloS One 2013;8(11):e79188.

51. Vesterinen HM, Connick P, Irvine CM, et al. Drug repurposing: a systematic approach to evaluate candidate oral neuroprotective interventions for secondary progressive multiple sclerosis. PloS One 2015;10(4):e0117705.

52. Shirani A, Okuda DT, Stüve O. Therapeutic Advances and Future Prospects in Progressive Forms of Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2016;13(1):58-69.

53. Pepinsky RB, Arndt JW, Quan C, et al. Structure of the LINGO-1-anti-LINGO-1 Li81 antibody complex provides insights into the biology of LINGO-1 and the mechanism of action of the antibody therapy. J Pharmacol Exp Ther 2014;350(1):110-23.

54. Cadavid D, Balcer L, Galetta S, et al. Efficacy analysis of the anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033 in acute optic neuritis: The RENEW Trial (P7.202). Neurology 2015;84(14 Suppl).

55. Mellion M, Edwards KR, Hupperts R, et al. Efficacy Results from the Phase 2b SYNERGY Study: Treatment of Disabling Multiple Sclerosis with the Anti-LINGO-1 Monoclonal Antibody Opicinumab (S33.004). Neurology 2017;88(16).

56. Muraro PA, Martin R, Mancardi GL, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2017;13(7):391-405.

57. Sormani MP, Muraro PA, Schiavetti I, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: A meta-analysis. Neurology 2017;88(22):2115-22.

58. Disanto G, Barro C, Benkert P, et al. Serum neurofilament light: a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017;81(6):857-70.

59. Gajofatto A, Calabrese M, Benedetti MD, et al. Clinical, MRI, and CSF markers of disability progression in multiple sclerosis. Dis Markers 2013;35(6): 687-99.

Do góry