Czynniki ryzyka

Określenie dokładnych czynników ryzyka SUDEP dotąd pozostaje trudne. Mimo niezaprzeczalnych postępów poczynionych w celu zrozumienia tego zjawiska w dalszym ciągu nie da się jednoznacznie określić ryzyka jego wystąpienia u indywidualnego pacjenta. Poznane dotychczas uznane i prawdopodobne czynniki ryzyka przypuszczalnie działają ze sobą synchronicznie, zwiększając w ten sposób ryzyko zespołu nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce.

Zgodnie ze stanowiskiem American Academy of Neurology (AAN) i American Epilepsy Society (AES) z 2017 r.¹² istnieją jedynie trzy czynniki, które w uzasadnionym stopniu wpływają na ryzyko SUDEP:

• uogólnione napady toniczno-kloniczne (GTCS – generalized tonic-clonic seizures)
• brak kontroli napadów
• brak nadzoru nad chorym w godzinach nocnych.

Istnieją też inne czynniki prawdopodobnie wiążące się ze wzrostem ryzyka, ale obecnie jest niewystarczająca liczba dowodów lub są one ze sobą sprzeczne. Podsumowanie grup tych czynników przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Czynniki ryzyka SUDEP według American Academy of Neurology (AAN) i American Epilepsy Society (AES)

Najsilniejszym dotychczas określonym czynnikiem ryzyka SUDEP jest niedostateczna kontrola GTCS¹³. Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci, u których występują przynajmniej 3 takie napady rocznie¹⁴.

Za prawdopodobne dodatkowe czynniki ryzyka część badaczy uznaje młody wiek zachorowania (<16 roku życia) i długi czas chorowania na padaczkę (>15 lat)^13,15. Przypuszcza się, że koincydencja tych dwóch czynników może wpływać na rzadsze rozpoznawanie SUDEP w populacji pediatrycznej. W badaniu populacyjnym przeprowadzonym w Szwecji przez Sveinssona i wsp.¹⁶ nie wykazano jednak, aby młody wiek w chwili rozpoznania padaczki i długi czas trwania choroby stanowiły potencjalne czynniki ryzyka.

Występowanie uogólnionych napadów w godzinach nocnych może zwiększać ryzyko SUDEP nawet trzykrotnie¹⁷. W tym miejscu należy podkreślić, że we wspomnianym wcześniej badaniu przeprowadzonym przez zespół Sveinssona¹⁶ wykazano, iż występujące w godzinach nocnych napady inne niż uogólnione toniczno-kloniczne nie mają wpływu na ryzyko SUDEP. Ponadto w badaniu MORTEMUS¹⁸ wykazano, że przynajmniej część ryzyka związanego z napadami nocnymi związana jest bezpośrednio z brakiem nadzoru nad chorym, co znacznie opóźnia rozpoczęcie resuscytacji krążeniowo-oddechowej.

Zespół nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce rozpoznawany jest częściej u pacjentów płci męskiej niezależnie od wieku¹⁴, a zmarły zazwyczaj odnajdywany jest w pozycji na brzuchu¹⁹.

Zebrane dotychczas dane co do uznania politerapii, czyli jednoczesnego stosowania przynajmniej 3 leków przeciwpadaczkowych (LPP), jako niezależnego czynnika ryzyka pozostają nierozstrzygnięte. Przeważająca część badań kwalifikuje politerapię jako istotny czynnik ryzyka, nawet w przypadku dobrze kontrolowanych napadów uogólnionych^20,21. Widoczna jest korelacja między ryzykiem SUDEP a liczbą LPP przyjmowanych przez pacjenta²², a część prac sugeruje także istotny związek między liczbą napadów, liczbą stosowanych w farmakoterapii leków przeciwpadaczkowych a ryzykiem SUDEP¹³. Przeciwnie do tych badań na podstawie analizy łączonej Hesdorffer i wsp.¹⁴ nie uznali politerapii jako niezależny czynnik ryzyka; w pracy tej liczbę zastosowanych w leczeniu LPP uznano jedynie za marker padaczki opornej na leczenie. Obecnie brakuje jednoznacznych dowodów na wpływ poszczególnych leków przeciwpadaczkowych na ryzyko SUDEP, w przeszłości podejrzewano o taki wpływ karbamazepinę, fenytoinę i lamotryginę^22,23. W dużym badaniu klinicznym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii w 2005 r. nie wykazano związku między ryzykiem SUDEP a jakimkolwiek z leków przeciwpadaczkowych²⁴. Nieprzestrzeganie zasad farmakoterapii padaczki, czyli utrzymywanie stężenia leków przeciwpadaczkowych poniżej zakresu terapeutycznego, związane jest prawdopodobnie ze zwiększonym ryzykiem SUDEP²⁵.

Dotychczasowa analiza chorób współistniejących z padaczką dostarczyła częściowo sprzecznych wyników. Niepełnosprawność intelektualna (ID – intellectual disability), definiowana jako IQ <70, wydaje się prawdopodobnym czynnikiem ryzyka^20,21, chociaż dane jej dotyczące są niespójne. Opublikowane w 2005 r. przez Langan i wsp.²⁴ badanie wykluczyło ID jako potencjalny czynnik ryzyka SUDEP. Osoby z niepełnosprawnością intelektualną mają częściej rozpoznawaną padaczkę oporną na leczenie wraz z innymi chorobami współistniejącymi w porównaniu z populacją ogólną, co może pośrednio przyczyniać się do wzrostu ryzyka SUDEP u tych chorych²⁶.

Nadużywanie alkoholu i innych substancji psychoaktywnych w grupie młodzieży >16 roku życia oraz u dorosłych wiąże się także z prawdopodobnym ryzykiem SUDEP^13,16. Wpływ leków anksjolitycznych i zaburzeń psychicznych pozostaje niejasny. Wpływ ten na SUDEP udowodniono dotychczas w zaledwie jednym z opracowanych badań^27,28.

Przyczyny i patomechanizm

Patomechanizm zespołu nie został w pełni poznany, co może wynikać z faktu, że zdecydowana większość pacjentów w chwili zgonu nie znajduje się pod ścisłą obserwacją¹⁸. W badaniach sekcyjnych nie zidentyfikowano dotychczas żadnych strukturalnych przyczyn odpowiedzialnych bezpośrednio za wystąpienie SUDEP¹. Oba te zjawiska przyczyniają się do trudności w prowadzeniu badań i braku spodziewanych rezultatów. Wykryte do tej pory zmiany patologiczne w organizmie nie wyjaśniają przyczyny zgonu chorego, ale mogą dostarczyć istotnych wskazówek dotyczących patofizjologii tego zespołu.

Wydaje się prawdopodobne, że w zrozumieniu mechanizmu SUDEP może pomóc wzięcie pod uwagę nakładania się kilku możliwych patomechanizmów wraz ze współwystępowaniem jednocześnie kilku czynników ryzyka. Mimo wyodrębnienia grup osób z tymi samymi czynnikami ryzyka (m.in. częste napady uogólnione toniczno-kloniczne, długi okres trwania choroby) nie udało się jednoznacznie określić wskaźników pozwalających odróżnić przypadki śmiertelne (SUDEP) od ocalałych pacjentów^2,13,14. Świadczyć to może o dużej zmienności fenotypów i genotypów pacjentów, a także wskazywać na losowość występowania SUDEP wśród cierpiących na padaczkę.

Za główne przyczyny SUDEP uważane jest obecnie połączenie ponapadowych dysfunkcji układu krążenia, oddechowego i autonomicznego z towarzyszącymi zaburzeniami świadomości¹⁸.

Przyczyny autonomiczne

Bezpośrednio po zakończeniu GTCS dochodzi do nadmiernego pobudzenia układu współczulnego. Podwyższone stężenia adrenaliny i noradrenaliny utrzymują się zarówno w surowicy, jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym nawet do 30 minut po zakończeniu uogólnionego napadu²⁸. Inne symptomy ponapadowej aktywacji układu współczulnego obejmują m.in. występowanie: tachykardii, hipertermii, nadciśnienia tętniczego, a w skrajnych przypadkach także neurogennego obrzęku płuc²⁹. Zakłada się, że w przypadku GTCS związanego z SUDEP dochodzi do wydłużenia i intensyfikacji aktywności układu po zakończeniu napadu.