Obecnie uważa się, że do patogenezy SUDEP nie przyczynia się wyłącznie ponapadowa nadmierna aktywacja układu współczulnego, ale też jednoczesna aktywacja obu części układu autonomicznego: współczulnego i przywspółczulnego, co odzwierciedla upośledzoną regulację autonomiczną pnia mózgu w przebiegu tego zjawiska.

Przyczyny kardiologiczne

Jedną z kardiologicznych dysfunkcji podejrzewanych o związek z nagłą nieoczekiwaną śmiercią w padaczce stanowią zaburzenia rytmu serca. W przypadku GTCS najczęściej stwierdzanym zarówno śród-, jak i ponapadowo zaburzeniem rytmu jest tachykardia zatokowa. W badaniu MORTEMUS¹⁸ stwierdzono, że u pacjentów w przypadku SUDEP zgon następował wskutek zaburzeń oddechowych, autonomicznych bądź krążeniowych. W przypadku zaburzeń krążeniowych obserwowano najczęściej bradykardię przechodzącą w asystolię; stwierdzana u większości pacjentów tachykardia notowana była wyłącznie w okresie bezpośrednio po napadzie i w krótkim czasie przekształcała się odpowiednio w bradykardię i asystolię. Na podstawie tych obserwacji wyciągnięto wniosek, że u pacjentów z padaczką oporną na leczenie większość przypadków SUDEP nie stanowi nagły zgon sercowy indukowany napadem padaczkowym, a w mechanizmie nagłej nieoczekiwanej śmierci należy brać pod uwagę dodatkowe patofizjologiczne szlaki i prawdopodobną obecność tzw. czynników stresowych³⁰.

We wspomnianym badaniu MORTEMUS¹⁸ u wszystkich pacjentów z zaburzeniami układów krążenia i oddechowego obserwowano także nagle rozpoczynającą się ponapadową tachypnoe (definiowaną jako ≥18 oddechów/min), niekiedy z towarzyszącą tachykardią zatokową. W każdym z opisanych w badaniu przypadków następnie dochodziło do wystąpienia zaburzenia rytmu serca innego niż tachykardia (m.in. bradykardia, bigeminia czy nieregularny rytm serca). W zdecydowanej większości przypadków w ciągu 3 minut od początku wystąpienia ww. zaburzeń dochodziło do przemijającej bądź trwałej dysfunkcji krążenia (np. pod postacią jednoczesnego bezdechu i bradykardii), co w przypadku terminalnych zaburzeń skutkowało nagłym zatrzymaniem krążenia w mechanizmie asystolii. Gdy notowane były przemijające zaburzenia krążenia, u pacjentów obserwowano nawrót bezdechu i arytmii prowadzący do nagłego zatrzymania krążenia w okresie maksymalnie do 18 minut od wystąpienia uogólnionego napadu padaczkowego. Na tej podstawie wyciągnięto wniosek, że sama aktywacja układu współczulnego nie stanowi wystarczająco silnego czynnika sprawczego w patogenezie SUDEP. Dopiero nieprawidłowa jednoczesna aktywacja obu części układu autonomicznego może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce. Teoria ta pokrywa się z wynikami badań, zgodnie z którymi stosowanie alkoholu lub innych substancji psychoaktywnych stanowi jeden z czynników ryzyka SUDEP¹⁴.

Innym czynnikiem mogącym predysponować pacjentów do SUDEP są kanałopatie wrodzone, zwłaszcza gdy dotknięty mutacją gen kodujący kanał jonowy ulega ekspresji w mózgu. Najczęściej opisywaną kanałopatią podejrzewaną o związek z SUDEP jest zespół wydłużonego QT³¹; geny związane z tą kanałopatią (m.in. KCNQ1, KCNH2) ulegają ekspresji w pniu mózgu, wywołując śródnapadowe zaburzenia krążeniowo-oddechowe. Poza wydłużeniem odcinka QT w EKG kanałopatia ta może prowadzić do jednoczesnych zaburzeń rytmu serca i napadów padaczkowych, przyczyniając się do ryzyka wystąpienia nie tylko nagłego zgonu sercowego, ale też SUDEP³².

Przyczyny oddechowe

W trakcie uogólnionego napadu toniczno-klonicznego często obserwowanym objawem jest bezdech. W przypadku wystąpienia apnoe aż u 1/3 pacjentów notowany jest spadek saturacji <90%³⁰. Przedłużający się bezdech, wynikający z propagacji czynności napadowej do ośrodka oddechowego i zahamowania jego aktywności, może prowadzić do ciężkiej, ponapadowej hipoksji. W nielicznych przypadkach do hipoksji może przyczynić się także ponapadowy neurogenny obrzęk płuc, wynikający z nadmiernej aktywacji układu współczulnego.

Udowodniono również, że poprzez wynikającą z elektrostymulacji lub rozprzestrzeniania się pobudzenia napadowego w obrębie kory mózgowej aktywację ciała migdałowatego może dojść do bezdechu i desaturacji³³. W rzadkich sytuacjach wskutek przedłużającego się GTCS może także dojść do skurczu krtani (tzw. laryngospazm), powodującego mechaniczne zablokowanie dróg oddechowych i wtórną asfiksję, co w skrajnych przypadkach może predysponować do wystąpienia niekardiogennego obrzęku płuc. Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań istotniejszy wpływ na SUDEP wydają się jednak wywierać ponapadowe, a nie śródnapadowe zaburzenia oddechowe¹⁸.

Wpływ neurotransmiterów i neuromodulatorów pnia mózgu

Układ serotoninergiczny pnia mózgu zaangażowany jest w utrzymanie homeostazy organizmu, wpływając na zachowanie wielu istotnych funkcji ludzkiego organizmu, m.in. na regulację temperatury ciała, utrzymanie prawidłowej aktywności biochemicznej mózgu czy regulację procesu oddychania. Uważa się, że dysfunkcja tego układu może przyczyniać się zarówno do ryzyka SIDS, jak i SUDEP³⁰. Neurony serotoninergiczne OUN pełnią istotną funkcję w ośrodkowej regulacji wielu procesów, takich jak sen czy ból. Stymulują one także proces oddychania, prowadząc do wybudzenia ze snu w odpowiedzi na hiperkapnię, co stanowi kluczowy czynnik w zapobieganiu asfiksji podczas ponapadowego bezdechu przebiegającego z obturacją dróg oddechowych. W przypadku uogólnionego napadu toniczno-klonicznego hiperkapnia utrzymuje się przez ok. 20 minut po zakończeniu napadu mimo wznowienia przez chorego oddychania. Ten fakt przynajmniej częściowo może wynikać z zahamowania szlaków przekaźnictwa nerwowego zaangażowanych w regulację procesu oddychania – przede wszystkim szlaku serotoninergicznego³⁰. Na tej podstawie wydaje się, że farmakoterapie z użyciem leków modulujących wydzielanie serotoniny mogą wpływać na redukcję ryzyka SUDEP, obecnie brakuje jednak wystarczających dowodów na poparcie tej tezy.

Innym neurotransmiterem podejrzewanym o związek z SUDEP jest adenozyna, która odpowiada za regulację aktywności neuronów i uwalnianie do synaps innych neuroprzekaźników. Oprócz tego uczestniczy w kontroli dobowego rytmu aktywności. W czasie czuwania jej stężenie w przestrzeni synaptycznej stopniowo wzrasta, a kumulując się, wywołuje uczucie senności. Adenozyna odgrywa także rolę podczas napadów padaczkowych; w trakcie uogólnionego napadu jej stężenie w OUN wzrasta, hamując w ten sposób aktywność napadową. Na podstawie badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że aktywacja receptorów adenozyny w pniu mózgu może powodować jednocześnie ciężką depresję oddechową³⁴. Wydaje się zatem prawdopodobne, że wzrost stężenia adenozyny w przestrzeni pozakomórkowej w okresie ponapadowym może odpowiadać za pojawienie się hipowentylacji, bezdechu, a także arytmii serca.

Poza opisanymi powyżej serotoniną i adenozyną o wpływanie na patofizjologię SUDEP podejrzewane są inne neurotransmitery i neuromodulatory, m.in. noradrenalina, glutaminian czy acetylocholina²⁷. Obecnie brakuje jednak odpowiedniej liczby dowodów pozwalających jednoznacznie uznać ich wpływ na mechanizm nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce.

Dysfunkcja pnia mózgu

Każda dysfunkcja mózgu prowadząca do upośledzenia poziomu świadomości związana jest zawsze z nieprawidłowościami w zapisie EEG. Znaczące nadzieje wiązano z odkryciem korelacji pomiędzy SUDEP a ponapadową uogólnioną supresją (PGES – postictal generalized EEG suppression), czyli zahamowaniem aktywności korowej w zapisie EEG. Wykazano, że przedłużony czas trwania PGES (>50 s), zależny wprost proporcjonalnie od długości fazy tonicznej GTCS³⁵, może stanowić ważny czynnik w ocenie ryzyka SUDEP u pacjentów z napadami uogólnionymi oraz wyjaśnienie, czemu skutki jedynie nielicznych napadów bywają śmiertelne³⁶. Na uwagę zasługuje przy tym fakt, że nie każdy GTCS wywołuje PGES, również w przypadku napadów występujących u tego samego pacjenta. Zahamowanie aktywności korowej w zapisie EEG jest także zjawiskiem występującym niezwykle rzadko w populacji pediatrycznej³⁵, uważanej powszechnie za grupę mniejszego ryzyka SUDEP.

Za czynniki wpływające na wydłużenie PGES uznawane są czynniki odpowiedzialne za nieuleczalność padaczki (m.in. zaprzestanie stosowania leków przeciwpadaczkowych, nieskuteczne leczenie padaczki czy brak przestrzegania zaleceń lekarskich przez chorego)³⁵.

Część dotychczas przeprowadzonych badań, w tym badanie Surgesa i wsp.³⁷, wykluczyła PGES jako potencjalny wskaźnik SUDEP, przez co jego rola w patomechanizmie nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce pozostaje nie do końca wyjaśniona.

Czynniki genetyczne

Dotychczas nie udało się zidentyfikować pojedynczego genu lub grupy genów związanych bezpośrednio ze zwiększeniem ryzyka SUDEP. Przeprowadzone badania, w których oceniane były warianty genetyczne potencjalnie wpływające na ryzyko, przyniosły do tej pory niespójne wyniki. Niska liczebność prób i nieścisłe metody oceny przyczyniają się do ograniczenia liczby wniosków płynących z przeprowadzonych badań. Wydaje się, że SUDEP stanowi wielogenowe i wieloczynnikowe zjawisko, wynikające przypuszczalnie z połączenia zmian w liczbie kopii genów zaangażowanych w kontrolę szlaków przewodzenia układu autonomicznego i polimorfizmów pojedynczych nukleotydów²⁷.

Obecnie znanych jest co najmniej 977 genów³⁸ związanych z występowaniem różnego rodzaju zespołów padaczkowych. Poznane dotąd zaburzenia genetyczne odpowiedzialne za encefalopatie padaczkowe i inne oporne na leczenie padaczki mogą zwiększać ryzyko SUDEP poprzez bezpośredni wpływ na nasilenie ciężkości choroby (zwiększenie częstości, nasilenie czy wydłużenie czasu trwania napadów). Nie jest pewne, czy którakolwiek z padaczek związana z zaburzeniami genetycznymi stwarza lub zwiększa ryzyko wystąpienia SUDEP niezależnie od wpływu na nasilenie zaawansowania choroby²².

Sekwencjonowanie eksonów w dotychczas przedstawionych przypadkach SUDEP sugeruje nadmiar mutacji w genach regulujących kanały jonowe z ekspresją w mózgu i sercu³¹. Wykryte dotychczas w trakcie autopsji molekularnych najczęściej opisywane w piśmiennictwie warianty patogenne dotyczą genów kodujących podjednostki potasowe i sodowe kanału jonowego. Najliczniejszą obecnie grupę podejrzewaną o związek ze zwiększaniem ryzyka SUDEP tworzą mutacje genów związanych z kanałami jonowymi i arytmią: KCNQ1 (mutacja w tym genie stanowi najczęstszą przyczynę zespołu wydłużonego QT), KCNH2 i SCN5A (mutacje w tym genie powiązane są z występowaniem zarówno SUDEP, jak i SIDS). Wydaje się zatem zasadne pogłębienie badań nad zastosowaniem ewentualnych środków zapobiegawczych, takich jak unikanie leków wydłużających odstęp QT, leczenie farmakologiczne za pomocą leków antyarytmicznych lub profilaktyczne wszczepianie kardiowerterów-defibrylatorów (ICD – implantable cardioverter-defibrillator) w celu eliminacji występowania potencjalnie śmiertelnych zaburzeń rytmu serca przyczyniających się do ryzyka SUDEP.