Najczęstszymi z poznanych wad genetycznych stwierdzanych przedśmiertnie w zdefiniowanych, pewnych przypadkach SUDEP są mutacje genu SCN1A w zespole Dravet oraz dup(15) związane z autyzmem u pacjentów z padaczką39. Zespół Dravet (inaczej ciężka miokloniczna padaczka niemowląt; SMEI – severe myoclonic epilepsy of infancy) zaliczany jest do grupy lekoopornych encefalopatii padaczkowych, prowadzących do zahamowania, a następnie regresu rozwoju psychoruchowego. Opisywana w przebiegu tego zespołu mutacja w genie SCN1A kodującym podjednostkę α1 kanału sodowego związana jest z wieloma typami padaczek, od względnie łagodnych zespołów padaczkowych z drgawkami gorączkowymi plus do ciężkich lekoopornych encefalopatii padaczkowych (w tym zespołu Dravet, w przypadku którego w 80% opisywana jest całkowita utrata funkcji genu SCN1A).

Wyniki metaanalizy opublikowanej w 2020 r. autorstwa Chahala i wsp.39 wykazały, że wymienione powyżej dwie mutacje genetyczne – SCN1A i dup(15) – stanowią łącznie przyczynę co najmniej 19,3% spośród scharakteryzowanych w badaniu przypadków SUDEP, zaś mutacja w genie SCN1A w zespole Dravet została wykazana w przynajmniej 11% zdefiniowanych przypadków nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce.

Innym zespołem genetycznym obarczonym dużym ryzykiem wystąpienia SUDEP jest mutacja w genie SCN8A40, związana z wczesnodziecięcą encefalopatią padaczkową niemowląt. Zarówno mutacja w genie SCN1A, jak i w genie SCN8A stanowią przykłady wariantów patogennych genów mających ekspresję w mózgu i sercu, powiązanych z ryzykiem SUDEP. Niewyjaśniona natomiast pozostaje kwestia, czemu akurat te nieliczne warianty genetyczne, związane jedynie z niektórymi zespołami padaczkowymi, mają wpływ na ryzyko nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce.

W opisanych do tej pory przypadkach SUDEP wykryto również mutację genu RYR231, kodującego jedną z trzech izoform receptora rianodynowego odpowiedzialnego za wewnątrzkomórkową gospodarkę jonami wapnia. Mutacja w tym genie związana jest z przypadkami nagłego zgonu sercowego, opisywana jest jednak możliwa koincydencja arytmii i padaczki w przebiegu tego wariantu genetycznego.

Wyniki badań przeprowadzonych przez zespoły pod kierownictwem Goldmana41 i Nascimento e Silvy42 sugerują potrzebę dalszego pogłębienia prac nad możliwym związkiem między mutacją w genie DEPDC5 (gen kodujący jedno z białek wchodzących w skład kompleksu GATOR1, odpowiedzialnego za regulację szlaku sygnałowego mTOR) a ryzykiem SUDEP. Mutacja w tym genie związana jest z występowaniem rodzinnych padaczek ogniskowych o szerokim zakresie możliwych fenotypów.

Mimo przeprowadzonych w ostatnich latach wielu badań dotyczących prawdopodobnych przyczyn genetycznych nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce opisane dotychczas czynniki genetyczne wciąż jeszcze mają hipotetyczny związek z SUDEP. Nadal potrzebne jest prowadzenie kolejnych badań w celu dokładniejszego oszacowania wpływu czynników genetycznych na to zjawisko.

Podsumowanie

Zespół nagłej nieoczekiwanej śmierci w przebiegu padaczki stanowi jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z tą chorobą. Ze względu na nie do końca poznane czynniki ryzyka i mechanizmy tego zjawiska rozpoznawanie pozostaje problematyczne, co znacznie utrudnia precyzyjną ocenę liczby przypadków. W patomechanizmie zespołu brane są pod uwagę liczne hipotezy; obecnie najprawdopodobniejsza wydaje się ta o złożonej zależności między ponapadowym zahamowaniem czynności kory i pnia mózgu, zaburzeniami krążeniowo-oddechowymi i dysfunkcją układu autonomicznego. Niezwykle istotne jest dalsze prowadzenie badań, dokładna znajomość czynników ryzyka, przyczyn i mechanizmów SUDEP może bowiem znacząco wpłynąć na zapobieganie występowaniu tego wciąż tajemniczego tragicznego zjawiska.

ABSTRACT

Causes of sudden unexpected death in epilepsy

Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is one of the leading causes of premature death in patients suffering from epilepsy. The current incidence of SUDEP remains undetermined, mostly due to the lack of uniform research methodology and possibly because of insufficient reporting of SUDEP and epilepsy by clinicians and medical examiners as possible or confirmed causes of death. The incidence of SUDEP varies markedly between populations of epilepsy patients, ranging from 0.09 to 9.0 per 1000 person-years. According to the practice guidelines presented by the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society in 2017, there are only three risk factors that can be strongly associated with SUDEP and these are: generalized tonic-clonic seizures (GTCS), lack of nocturnal supervision and uncontrolled epilepsy. The pathophysiology of SUDEP is not fully understood yet, which may be due to the fact that a vast majority of patients are not under close observation at the time of death. A definitive majority of studies suggest a complex and multifactorial model of SUDEP with four major underlying mechanisms: cardiac dysfunction, respiratory dysfunction, brainstem arousal system dysfunction and dysregulation of neurotransmitters and neuromodulators. No specific genetic mutations have been identified that might cause SUDEP, although there is a variety of mutations associated with an increased risk of SUDEP, such as KCNQ1, KCNH2, SCN1A or SCN5A. The aim of this paper is to summarize the current medical knowledge of possible factors contributing to SUDEP.

Piśmiennictwo

1. Nashef L, So EL, Ryvlin P, Tomson T. Unifying the definitions of sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia 2012;53:227-33

2. Shorvon S, Tomson T. Sudden unexpected death in epilepsy. Lancet 2011;378;2028-38

3. Tomson T, Nashef L, Ryvlin P. Sudden unexpected death in epilepsy: current knowledge and future directions. Lancet Neurol 2008;7:1021-31

4. Thurman DJ, Hesdorffer DC, French JA. Sudden unexpected death in epilepsy: assessing the public health burden. Epilepsia 2014;55:1479-85

5. Ackers R, Besag M, Hughes E, et al. Mortality rates and causes of death in children with epilepsy prescribed antiepileptic drugs: a retrospective cohort study using the UK General Practice Research Database. Drug Saf 2011;34(5):403-13

6. Berg T, Nickels K, Wirrell C, et al. Mortality risks in new-onset childhood epilepsy. Pediatrics 2013;132(1):124-31

7. Grygalewicz J. SIDS w nowym stuleciu. Zawsze ten sam? Pediatr Pol 2011;86(2):117-22

8. Perz S, Steinborn B. Zespół nagłej śmierci niemowlęcia. Neurol Dziec 2010;19,38:65-73

9. Hesdorffer DC, Crandall LA, Friedman D, Devinsky O. Sudden unexplained death in childhood: a comparison of cases with and without a febrile seizure history. Epilepsia 2015;56:1294-300

10. Sveinsson O, Andersson T, Carlsson S, et al. The incidence of SUDEP: a nationwide population-based cohort study. Neurology 2017;89:170-7

11. Schraeder PL, Delin K, McClelland RL, So EL. A nationwide survey of the extent of autopsy in sudden unexpected death in epilepsy. Am J Forensic Med Pathol 2009;30:123-26

12. Harden C, Tomson T, Gloss D, et al. Practice guideline summary: Sudden unexpected death in epilepsy incidence rates and risk factors: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2017;88(17):1674-80

13. Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, et al. Combined analysis of risk factors for SUDEP. Epilepsia 2011;52:1150-59

14. Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, et al. Do antiepileptic drugs or generalized tonic-clonic seizure frequency increase SUDEP risk? A combined analysis. Epilepsia 2012;53:249-52

15. Tomson T, Surges R, Delamont R, et al. Who to target in sudden unexpected death in epilepsy prevention and how? Risk factors, biomarkers, and intervention study designs. Epilepsia 2016;57(S1):4-16

16. Sveinsson O, Andersson T, Mattsson P, et al. Clinical risk factors in SUDEP. A nationwide population-based case-control study. Neurology 2020;94:419-29

17. Lamberts RJ, Thijs RD, Laffan A, et al. Sudden unexpected death in epilepsy: people with nocturnal seizures may be at highest risk. Epilepsia 2012;53:253-57

18. Ryvlin P, Nashef L, Lhatoo SD, et al. Incidence and mechanisms of cardiorespiratory arrests in epilepsy monitoring units (MORTEMUS): a retrospective study. Lancet Neurol 2013;12:966-77

19. Liebenthal JA, Wu S, Rose S, et al. Association of prone position with sudden unexpected death in epilepsy. Neurology 2015;84:703-9

20. Walczak TS, Leppik IE, D’amelio M, et al. Incidence and risk factors in sudden unexpected death in epilepsy: a prospective cohort study. Neurology 2001;56(4):519-24

21. McKee JR, Bodfish JW. Sudden unexpected death in epilepsy in adults with mental retardation. Am J Ment Retard 2000;105:229-35

22. Tomson T, Walczak T, Sillanpaa M, et al. Sudden unexpected death in epilepsy: a review of incidence and risk factors. Epilepsia 2005;46(11):54-61

23. Aurlien D, Tauboll E, Gjerstad L. Lamotrigine in idiopathic epilepsy-increased risk of cardiac death. Acta Neurol Scand 2007;115:199-203

24. Langan Y, Nashef L, Sander JW. Case-control study of SUDEP. Neurology 2005;64(7):1131-33

25. Clark D, Riney K. A population-based post mortem study of sudden unexpected death in epilepsy. Journal of Clinical Neuroscience 2015;23:58-62

26. Watkins L, Shankar R, Sander JW. Identifying and mitigating Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) risk factors. Expert Review of Neurotherapeutics 2018;265-74

27. Devinsky O, Hesdorffer DC, Thurman DJ, et al. Sudden unexpected death in epilepsy: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet Neurol 2016;15:1075-88

28. Nilsson L, Farahmand BY, Persson PG, et al. Risk factors for sudden unexpected death in epilepsy: a case-control study. Lancet 1999;353:888-93

29. Simon RP. Heart and lung in the postictal state. Epilepsy Behav 2010;19:167-71

30. Massey CA, Sowers LP, Dlouhy BJ, Richerson GB. Mechanisms of sudden unexpected death in epilepsy: the pathway to prevention. Nature Reviews Neurology 2014;10:271-82

31. Bagnall RD, Crompton DE, Petrovski S, et al. Exome-based analysis of cardiac arrhythmia, respiratory control, and epilepsy genes in sudden unexpected death in epilepsy. Ann Neurol. 2016;79:522-34

32. Johnson JN, Hofman N, Haglund CM, et al. Identification of a possible pathogenic link between congenital long QT syndrome and epilepsy. Neurology 2009;72:224-31

33. Dlouhy BJ, Gehlbach BK, Kreple CJ, et al. Breathing inhibited when seizures spread to the amygdala and upon amygdala stimulation. J Neurosc 2015;35:10281-89

34. During MJ, Spencer DD. Adenosine: a potential mediator of seizure arrest and postictal refractoriness. Ann Neurol 1992;32:618-24

35. Freitas J, Kaur G, Fernandez GB, et al. Age-specific periictal electroclinical features of generalized tonic-clonic seizures and potential risk of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Epilepsy Behav 2013;29:289-94

36. Lhatoo SD, Faulkner HJ, Dembny K, et al. An electroclinical case-control study of sudden unexpected death in epilepsy. Ann Neurol 2010;68:787-96

37. Surges R, Strzelczyk A, Scott CA, et al. Postictal generalized electroencephalographic suppression is associated with generalized seizures. Epilepsy Behav 2011;21:271-74

38. Jie W, Zhi-Jian L, Liu L, et al. Epilepsy-associated genes. Seizure 2017;44:11-20

39. Chahal CAA, Salloum MN, Alahdab F, et al. Systematic Review of the genetics of sudden unexpected death in epilepsy: potential overlap with sudden cardiac death and arrhythmia-related genes. J Am Heart Assoc 2020;9(1):e012264

40. Mantegazza M, Curia G, Biagini G, et al. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets in epilepsy and other neurological disorders. Lancet Neurol 2010;9:413-24

41. Goldman AM, Behr ER, Semsarian C, et al. Sudden unexpected death in epilepsy genetics: Molecular diagnostics and prevention. Epilepsia 2016;57(suppl. 1):17-25

42. Nascimento e Silva F, Borlot F, Cossette P, et al. Two definite sudden unexpected death in epilepsy in a family with a DEPDC5 mutation. Neurol Genet 2015;1:e28

Do góry