Leczenie akatyzji jest do pewnego stopnia zbliżone do tego stosowanego w przypadkach dystonii oraz parkinsonizmu polekowego i obejmuje przede wszystkim zredukowanie dawki stosowanego leku, zamianę klasycznych leków na atypowe. Odnotowano pozytywny wpływ stosowania propranololu (β-adrenolityku przechodzącego przez barierę krew–mózg). W kolejnym kroku można rozważyć zastosowanie cholinolityków (benzatropiny lub biperydenu). Dodatkowo wskazuje się na możliwy pozytywny wpływ leków z różnych grup terapeutycznych, w tym amantadyny, klonidyny, benzodiazepin, mirtazapiny, mianseryny, cyproheptadyny oraz propoksyfenu, niemniej dowody na skuteczność wymienianych interwencji są ograniczone¹⁰.

Zaburzenia naczyniowe

U znacznej liczby chorych w przebiegu chorób otępiennych, zwłaszcza w zaawansowanych stadiach choroby – w terapii których mogą być stosowane leki o działaniu przeciwpsychotycznym, zazwyczaj atypowe – obserwuje się objawy psychotyczne z pobudzeniem psychoruchowym lub zachowaniami agresywnymi. Ich skuteczność w zmniejszaniu nasilenia symptomów została potwierdzona w wielu randomizowanych badaniach klinicznych są także ujęte w wytycznych klinicznych leczenia pobudzenia oraz agresji u osób z otępieniem¹¹. Stosowanie tych leków może się jednak wiązać z poważnymi powikłaniami związanymi z zaburzeniami krążenia mózgowego.

Na początku XXI w. pojawiły się pierwsze doniesienia (2002 i 2003 r.) o niepokojącym zwiększeniu częstości występowania incydentów naczyniowo-mózgowych w populacji chorych, którzy otrzymywali leki przeciwpsychotyczne¹². Dotyczyły one przypadków pacjentów z otępieniem, u których stosowano olanzapinę lub rysperydon (leki atypowe) z powodu pobudzenia, agresji i objawów psychotycznych towarzyszących otępieniu. W kolejnych analizach stwierdzono, że w następstwie przyjmowania leków atypowych dochodzi do wzrostu częstości mózgowych incydentów naczyniowych pod postacią udarów mózgu i epizodów przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA – transient ischaemic attack), z wyraźniejszym wzrostem ryzyka związanego ze stosowaniem rysperydonu. Epizody naczyniowe stwierdzono u blisko 3,3% chorych przyjmujących rysperydon (placebo 1,1%) oraz blisko 1,3% stosujących olanzapinę (placebo 0,4%). Zwiększonemu ryzyku incydentów towarzyszył także wzrost liczby zgonów w populacji leczonej preparatami przeciwpsychotycznymi (w grupie rysperydonu – 5 zgonów na 1009 uczestników badania, placebo – 1 zgon na 712; w grupie olanzapiny – 15 zgonów na 1178, placebo – 2 zgony na 478)¹². Następne badania potwierdziły to zjawisko. Jedna z metaanaliz dotyczących badań, w których stosowano arypiprazol, olanzapinę, kwetiapinę lub rysperydon, wykazała podwyższenie ryzyka incydentów naczyniowych u chorych przyjmujących leki przeciwpsychotyczne¹³, a także zwiększenie ryzyka zgonu. Pomimo tego że istnieje niedobór wysokiej jakości badań z lekami klasycznymi, to jednak dane pochodzące z analiz kohortowych wskazują, że wzrost ryzyka jest podobny w przypadku stosowania leków zarówno klasycznych, jak i atypowych, chociaż w bezwzględnych wartościach jest on większy przy atypowych⁵.

Mechanizm, w którym leki przeciwpsychotyczne zwiększają ryzyko incydentów naczyniowych, pozostaje niejasny. Większość badań opisujących to zjawisko miała charakter krótkoterminowy (z reguły kilku-, kilkunastotygodniowe), co wskazuje, że proces prawdopodobnie nie jest związany z postępem zmian naczyniowych ani zaburzeniami w stężeniach lipidów i glukozy. Podejrzewa się, że obserwowany efekt wynika z wpływu hipotensyjnego leków, co w kontekście uprzednio istniejących zmian naczyniowych może się przyczyniać do pojawienia powikłań niedokrwiennych. Wskazuje się ponadto na wzrost tendencji do agregacji płytek krwi, zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i jej powikłań oraz tendencji do wydłużania odstępu QT z ryzykiem wystąpienia istotnych zaburzeń rytmu^14,15.

W związku z tymi doniesieniami leczenie przeciwpsychotyczne chorych z otępieniem powinno być stosowane w przypadku objawów uporczywej agresji niereagujących na inne metody leczenia i co do zasady powinno być krótkotrwałe (maksymalnie kilkutygodniowe). Stosowany środek należy ponadto odstawić po ustąpieniu zaburzeń behawioralnych. Dodatkowo przed włączeniem terapii wskazana jest uważna ocena elementów ryzyka zaburzeń naczyniowych. Należy wziąć też pod uwagę wiek (>65 r.ż.), płeć (męska), obecność i nasilenie objawów otępienia, a także klasyczne czynniki, takie jak obecność migotania przedsionków^11,16,17. W aktualnych wytycznych klinicznych obserwuje się także rosnący udział innych grup leków, w szczególności z grupy SSRI w leczeniu zaburzeń behawioralnych związanych z otępieniem¹¹.

Drgawki

Zjawisko obniżania progu drgawkowego przez leki przeciwpsychotyczne jest znane niemal od początku ich wprowadzenia na rynek¹⁸. Przyczyny obniżania progu drgawkowego przez tę grupę medykamentów, nie zostały w pełni wyjaśnione, prawdopodobnie po części z powodu znacznego zróżnicowania zarówno ich struktury, jak i mechanizmów działania. Przypuszcza się, że te mechanizmy są związane z antagonizmem względem receptorów D4, H1 lub wpływie na aktywność układu cholinergicznego. Wskazuje się także na możliwość modulacji aktywności zarówno układu glutaminianergicznego, jak i GABA-ergicznego.

Spośród leków I generacji wysokim ryzykiem pojawienia się napadów charakteryzuje się chlorpromazyna. Ryzyko związane jest z wielkością dawki i współistnieniem zmian organicznych w OUN. W przypadku leków atypowych najwyższe niebezpieczeństwo drgawek jest związane ze stosowaniem klozapiny. Nawet 10% pacjentów stosujących ten lek w perspektywie kilku lat doświadcza napadów drgawek¹⁹. Ryzyko ich pojawienia się jest skorelowane z dawką i wynosi <1% dla <300 mg/24 godz., 2,7% dla 300-600 mg/24 godz. i sięga 4,4% dla >600 mg/24 godz.²⁰ Również w przypadku innych preparatów atypowych, takich jak olanzapina i kwetiapina, obserwowano częstsze występowanie napadów drgawek oraz zaburzeń obrazu elektroencefalograficznego (EEG). W badaniach populacyjnych wykazano, że ryzyko wystąpienia drgawek podczas terapii lekami przeciwpsychotycznymi jest >3,5-krotnie wyższe niż w okresach bez stosowania leków²¹. Co istotne, stwierdzono, że było najwyższe podczas pierwszego miesiąca leczenia (plateau osiągnięto ok. szóstego miesiąca terapii) oraz u pacjentów stosujących wysokie dawki. Podobne zjawisko dotyczyło polekowych zaburzeń ruchowych. Warto wspomnieć, że kwetiapina i olanzapina charakteryzowały się wyższym ryzykiem wywoływania napadów drgawek niż rysperydon, co wydaje się związane z ich strukturalnym podobieństwem do klozapiny²¹.

W związku ze zwiększonym niebezpieczeństwem pojawienia się drgawek zalecana jest ostrożność w przypadku chorych ze współistniejącymi uszkodzeniami mózgu, otępieniem oraz napadami w wywiadzie. U pacjentów z napadami drgawek wywołanymi przez leki przeciwpsychotyczne w wywiadzie i tych z padaczką nie zaleca się stosowania leków depot ze względu na brak możliwości szybkiej redukcji dawki w sytuacji pojawienia się napadów lub zwiększenia ich częstości.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest groźnym powikłaniem związanym ze stosowaniem leków nie tylko przeciwpsychotycznych, lecz także innych, których mechanizm działania jest związany z blokowaniem receptorów dopaminowych (np. metoklopramid i tietylperazyna). Pojawienie się NMS zazwyczaj jest związane z rozpoczęciem terapii lub ze znaczącym zwiększeniem dawki stosowanych leków. U pacjentów w starszym wieku jego przyczyną może nie być włączenie leków o działaniu blokującym receptory układu dopaminowego, ale nagłe odstawienie leków dopaminergicznych (np. stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona), takich jak lewodopa lub agoniści receptorów dopaminowych.

Częstość występowania NMS sukcesywnie się zmniejsza, a obecne szacunki mówią, że występuje u blisko 0,01-3,2% populacji przyjmujących leki przeciwpsychotyczne. Od czasu pierwszego opisania tej jednostki chorobowej zmniejsza się także śmiertelność w jej przebiegu. Niemal 80% śmiertelność wskazywana w pierwszych raportach aktualnie jest szacowana na ok. 10-20%²². Wynika to prawdopodobnie ze znacznie większej świadomości dotyczącej czynników ryzyka wystąpienia NMS, wczesnego wdrażania odpowiedniego postępowania, a także zwiększania udziału leków atypowych w leczeniu zaburzeń psychicznych. Złośliwy zespół neuroleptyczny dotyka częściej osoby młode (co prawdopodobnie odzwierciedla początek stosowania leków przeciwpsychotycznych, a nie większą skłonność związaną z wiekiem), z przewagą płci męskiej (ok. 2:1).

Podłoże patofizjologiczne NMS nie jest w pełni jasne. Czynnikiem sprawczym wydaje się silne zablokowanie aktywności receptorów dopaminowych, o czym świadczy bezpośredni związek objawów tego zespołu z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. Symptomatologia NMS jest związana także z objawami silnego, wtórnego pobudzenia aktywności układu zarówno współczulnego, jak i innych neuroprzekaźnikowych (np. serotoninowego). Niektórzy autorzy wskazują wręcz, że leki działające antagonistycznie względem receptorów dopaminowych są czynnikiem zaburzającym dopaminową regulację aktywności układu współczulnego, a objawy kliniczne NMS, takie jak wzrost napięcia mięśniowego lub zaburzenia autonomiczne (np. labilność ciśnienia tętniczego, częstości skurczów, zaburzenia wydzielania potu), są już tylko konsekwencją nadaktywności układu współczulnego. Inni badacze postulują natomiast, że pierwotną przyczyną leżącą u podstaw NMS jest bezpośredni, toksyczny wpływ leków na energetykę komórek mięśniowych (zaburzenia mitochondrialne)²³. Niemniej większość danych wskazuje, że zahamowanie układu dopaminowego jest pierwotną przyczyną NMS, a wtórne rozregulowanie działania innych układów neuroprzekaźnikowych i procesów metabolicznych uzupełnia jego obraz kliniczny.

Początek objawów NMS następuje w ciągu kilku dni od włączenia leków, ale zdarzają się przypadki przebiegające szybciej – w ciągu kilkudziesięciu godzin, a nawet postacie piorunujące, które rozwijają się w kilka godzin od podania leku. Niemniej niemal wszystkie przypadki NMS występują w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia (lub znaczącego zwiększenia dawki) leczenia przeciwpsychotycznego. O ile objawy typowego NMS są bardzo charakterystyczne, o tyle względnie często opisywane są przebiegi atypowe, z umiarkowanie nasilonymi, fluktuującymi symptomami, a co za tym idzie, trudnymi do rozpoznania.

Do klasycznych kryteriów diagnostycznych (występujących u niemal wszystkich pacjentów z NMS) należą:

• sztywność mięśni – zwykle uogólniona o typie „rura ołowiana", o bardzo dużym nasileniu, ale także z przypadkami ograniczonymi do mięśni twarzy i języka bądź o innej manifestacji, np. typu „koło zębate "
• gorączka z wartościami przekraczającymi 38^°C, a nawet 40^°C
• zaburzenia świadomości – od łagodnej dezorientacji do śpiączki; występują u >80% chorych jako początkowy objaw
• zaburzenia autonomiczne, w tym:
  • pocenie
  • tachykardia
  • niestabilność ciśnienia tętniczego
  • ślinienie.

Dostępne dane wskazują, że typową sekwencją pojawienia się objawów jest występowanie zaburzeń świadomości, następnie sztywności, a później hipertermii oraz niestabilności autonomicznej²⁴. W znaczącej większości przypadków (ok. 80%) objawy neurologiczne i zaburzenia psychiczne poprzedzają wystąpienie zaburzeń somatycznych.

Zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual 5 (DSM-5) do rozpoznania NMS konieczne jest stwierdzenie wszystkich następujących kryteriów:

• ekspozycja na środki blokujące receptory dopaminowe w wywiadzie
• poważna sztywność mięśni i gorączka
• co najmniej 2 z następujących objawów:
  • pocenie
  • zaburzenia połykania
  • drżenie
  • nietrzymanie moczu
  • zaburzenia świadomości
  • mutyzm
  • tachykardia
  • podwyższone lub labilne ciśnienie tętnicze
  • podwyższona liczba leukocytów (nawet 30 tys.-40 tys. mm³ z przesunięciem obrazu w lewo)
  • podwyższony poziom kinazy kreatynowej (z wartościami sięgającymi 1000 j.m./l, a w przypadku nasilonej rabdomiolizy nawet 100 tys. j.m./l).