T-OBL z wczesnych komórek prekursorowych limfocytów T (ETP-OBL)

Niedawno została opisana grupa pacjentów T-OBL o bardzo niekorzystnym rokowniczo profilu genetycznym.[44]

ETP-OBL cechuje się również dużą liczbą zmian genetycznych, w tym tych charakterystycznych dla linii mieloidalnej, a więc przypominających ostrą białaczkę szpikową. Blasty ETP-OBL nie mają aberracji genetycznych powszechnie występujących w T-OBL, w tym także mutacji NOTCH1, czy delecji genu CDKN2A/B.[45-47]

PODSUMOWANIE – ROLA BADAŃ MOLEKULARNYCH W DIAGNOSTYCE OBL

  • Ostatnie lata okazały się bardzo owocne w zrozumieniu genetycznego podłoża patogenezy OBL. Nowe techniki molekularne umożliwiające pełną analizę całego genomu komórki pozwoliły na wykrycie zmian submikroskopowych w obrębie genów ważnych dla wzrostu i różnicowania limfocytów. Badania wykazały, że niektóre z nich mogą stanowić niezależny czynnik prognostyczny, a w przyszłości narzędzie do kwalifikacji pacjentów dla terapii celowanych.
  • W świetle obecnych badań wydaje się, że zarówno klasyczne badania stosowane do tej pory w rutynowej praktyce laboratoryjnej (cytogenetyka oraz immunofenotypowanie), jak również genetyka molekularna, mają odrębne, ale komplementarne znaczenie w diagnostyce oraz ustalaniu rokowania OBL: w B-OBL stratyfikacja ryzyka dokonuje się razem z oceną wyniku badania cytogenetycznego, natomiast w T-OBL równolegle z badaniem immunofenotypu. Niezależnie w obu przypadkach genetyka molekularna umożliwia śledzenie choroby resztkowej dzięki zastosowaniu allelospecyficznych primerów dla indywidualnego łącza VDJ genów – TCR i Ig, jak również obecności genów fuzyjnych. Dalsze poszerzenie listy markerów różnicujących rokowanie w tych grupach OBL, które wiąże się z zastosowaniem innowacyjnych technik – może okazać się pomocne w praktyce klinicznej.

Piśmiennictwo

1. Jabourr E J, Faderl S, Kantarjian HM Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Mayo Clin Proc 2005; 80: 1517-27

2. Inaba H, Greaves M, Mullighan CG Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2013; 381: 1943-55

3. WHO classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissue. IARC 2008, Lyon

4. Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, et al Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymohoblastic leukemia. Nature 2007; 446: 758-64

5. Ribero RC, Abromowitch M, Raimondi SC, et al. Clinical and biological hallmarks of the Philadelphia chromosome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1987; 70: 948-53

6. Crist W, Caroll A, Shuster J, et al. Philadelphia chromosome positive childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical and cytogenetic characteristics and treatment outcome. A Pediatric Oncology Group study. Blood 1990; 76: 489-94

7. Cazzaniga G, van Delft FW, Lo Nigro L, et al. Developmantal origins and impact of BCR-ABL1 fusion and IKZF1 deletions in monozygotic twins with Ph+ acute lymphoblastic leukemia. Blood 2011; 118: 5559-64

8. Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukemia is characterized by deletions of Ikaros. Nature 2008; 453: 110-113

9. Den Boer M, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol 2009; 10: 125-34

10. Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, et al. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci 2009; 106: 9414-18

11. Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al.Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 115: 5312-21

12. Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2012; 22: 153-66

13. Yoda A, Yoda Y, Chiaretti S, et al. Functional screening identifies CRLF2 in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107:252-7

14. Notta F, Mullighan CG, Wang JC, et al. Evolution of human BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia-initiating cells. Nature. 2011; 469: 362-7

15. Feldhahn N. et al. Activation-induced cytidine deaminase acts as a mutator in BCR-ABL1-transformed acute lymphoblastic leukemia cells

16. Meyer C, Schneider B, Jakob S, et al. The MLL recombinome of acute leukemias. Leukemia 2006; 20: 777-84

17. Pieters R. Infant acute lymphoblastic leukemia: Lessons learned and future directions. Curr Hematol Malig Rep. 2009; 4: 167-74

18. Bueno C, Montes R, Catalina P, et al. Insights into the cellular origin and etiology of the infant pro-B acute lymphoblastic leukemia with MLL-AF4 rearrangement. Leukemia 2011; 25: 400-10

19. Teitell MA, Pandolfi PP Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. Annu Rev Pathol 2009; 4: 175-98

20. Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB, et al. MLL translocations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia. Nat Genet 2002; 30: 41-7. + Stumpel DJ, Schneider P, van Roon EH, et al. Specific promoter methylation identifies different subgroups of MLL-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia, influences clinical outcome, and provides therapeutic options. Blood 2009; 114: 5490-8

21. Al-Sweedan SA, Neglia JP, Steiner ME, et al. Characteristics of patients with TEL-AML1-positive acute lymphoblastic leukemia with single or multiple fusions. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 510-4

22. van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA, et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia 1999; 13:1901-28

23. Wiemels JL, Cazzaniga G, Daniotti M, et al. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukaemia in children. Lancet 1999; 354: 1499-503

24. Waanders E, Scheijen B, van der Meer LT, et al. The origin and nature of tightly clustered BTG1 deletions in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia support a model of multiclonal evolution. PLoS Genet 2012; 8

25. Robinson HM1, Harrison CJ, Moorman AV, et al. Intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21) may arise from a breakage-fusion-bridge cycle. Genes Chromosomes Cancer 2007; 46: 318-26

26. Attarbaschi A, Mann G, Panzer-Grümayer R, et al. Minimal residual disease values discriminate between low and high relapse risk in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia and an intrachromosomal amplification of chromosome 21: the Austrian and German acute lymphoblastic leukemia Berlin-Frankfurt-Munster (ALL-BFM) trials. Clin Oncol 2008; 26: 3046-50

27. Zaliova M, Zimmermannova O, Dörge P, et al. ERG deletion is associated with CD2 and attenuates the negative impact of IKZF1 deletion in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2014; 28:182-5

28. Clappier E, Auclerc MF, Rapion J, et al. An intragenic ERG deletion is a marker of an oncogenic subtype of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a favorable outcome despite frequent IKZF1 deletions. Leukemia 2014; 28: 70-7

29. Aifantis I, Raetz E, Buonamici S Molecular pathogenesis of T-cell leukaemia and lymphoma. Nat Rev Immunol 2008; 8: 380-90

30. Heerema NA, Sather HN, Sensel MG, et al. Frequency and clinical significance of cytogenetic abnormalities in pediatric T-lineage acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol 1998;16 :1270-8

31. Haydu JE, Ferrando AA Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Curr Opin Hematol 2013; 20: 369-73

32. Van Vlierberghe P, Ferrando A The molecular basis of T-cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest. 2012; 122: 3398-406

33. Asnafi V, Radford-Weiss I, Dastugue N, et al. CALM-AF10 is a common fusion transcript in T-ALL and is specific to the TCR gamma delta lineage. Blood 2003;102: 1000-06

34. Asnafi V, Buzyn A, Thomas X, et al. Impact of TCR status and genotype on outcome in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a LALA-94 study. Blood 2005;105: 3072-8

35. Janssen JW, Ludwig WD, Sterry W, et al. SIL–TAL1 deletion in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1993; 7: 1204-10

36. Mansur MB, Emerenciano M, Brewer L, et al. SIL-TAL1 fusion gene negative impact in T-cell acute lymphoblastic leukemia outcome. Leuk Lymphoma 2009; 50: 1318-25

37. Bash RO, Crist WM, Shuster JJ, et al. Clinical features and outcome of T-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood with respect to alterations at the TAL1 locus: a Pediatric Oncology Group study. Blood 1993; 81: 2110-17

38. Asnafi V1, Beldjord K, Boulanger E Analysis of TCR, pT alpha, and RAG-1 in T-acute lymphoblastic leukemias improves understanding of early human T-lymphoid lineage commitment. Blood. 2003; 101:2693-703

39. Wang D, Zhu G, Wang N, et al. SIL-TAL1 rearrangement is related with poor outcome: a study from a Chinese institution. PLoS One 2013; 8

40. Graux C, Cools J, Melotte C, et al. Fusion of NUP214 to ABL1 on amplified episomes in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2004; 36: 1084-89

41. Ranganathan P, Weaver KL, Capobianco AJ, et al. Notch signalling in solid tumours: a little bit of everything but not all the time. Nature Rev Cancer 2011; 11: 338-351

42. O’Neil J, Grim J, Strack P, et al. FBW7 mutations in leukemic cells mediate NOTCH pathway activation and resistance to gamma-secretase inhibitors. J Exp Med. 2007 ; 204:1813-24

43. Palomero T, Ferrando A. Therapeutic targeting of NOTCH1 signaling in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9

44. Real PJ, Ferrando AA NOTCH inhibition and glucocorticoid therapy in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2009; 23: 1374-7

45. Coustan-Smith E, Mullighan, CG, Onciu M, et al. Early T-cell precursor leukemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukemia identified in two independent cohorts. Lancet Oncol 2009; 10: 147-56

46. Mullighan CG The molecular genetic makeup of acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 389-96

47. Neumann M, Greif PA, Baldus CD Mutational landscape of adult ETP-ALL. Oncotarget 2013; 4: 954-5

Do góry