Podgrupa BCR-ABL1-like OBL

Badania den Boer i wsp.[9] wykazały, że profil ekspresji genów w wybranej podgrupie osób, u których nie stwierdzono obecności genu fuzyjnego BCR-ABL1, ale stwierdzono obecność mutacji w genie IKZF, wykazuje podobieństwo do profilu ekspresji genów u pacjentów BCR-ABL1-dodatnich. Podgrupa tych pacjentów została zatem nazwana BCR-ABL1-podobna (ang. BCR-ABL1-like) i tak jak w przypadku pacjentów BCR-ABL1-dodatnich, jest ona związana z gorszym rokowaniem.

Dalsze badania wykazały, że wraz z mutacjami w genie IKZF1 współwystępuje również nadekspresja genu CRLF2 (ang. cytokine-receptor-like factor), do której dochodzi w wyniku rearanżacji tego genu, oraz mutacje genów JAK1 i JAK2 (ang. Janus kinase 1 i 2).[10,11] Zgodnie z ostatnimi doniesieniami, że w grupie tych pacjentów obserwuje się również mutacje aktywujące geny innych kinaz tyrozynowych, np. ABL1 lub receptorów dla cytokin takich jak: EPOR, IL7R, PDGFRB.[12]

Białaczka BCR-ABL1-podobna stanowi ok. 20 proc. dziecięcych OBL, czyli u pacjentów pediatrycznych jest 10 razy częstsza niż BCR-ABL1-dodatnia OBL.[13]

Ponieważ zaburzone mechanizmy molekularne w tych białaczkach prowadzą do aktywacji ścieżki JAK-STAT, może to stanowić w przyszłości ważny punkt uchwytu dla terapii celowanych. Dotychczas wykonane próby przedkliniczne wykazały, że komórki z rearanżacjami genów ABL1 i PDGFRB są wrażliwe na inhibitory kinaz tyrozynowych, takie jak imatynib czy dazatynib. Natomiast inhibitory kinaz JAK mogą być skuteczne w przypadku rearanżacji genów JAK2 i IL7R.[12] Ciekawa jest obserwacja, że obydwa podtypy białaczek BCR-ABL1-dodatnich, jak również BCR-ABL1-podobnych, charakteryzują się szybszym tempem ewolucji klonalnej, co potwierdza obecność wtórnych mutacji towarzyszących. Wskazuje to na działanie czynników wpływających na niestabilność genetyczną komórek białaczkowych.[14]

Ostatnie badania sekwencji punktów cięcia delecji w genie IKZF1 (ang. breakpoint regions) wykazały w ich pobliżu obecność sekwencji genomowych wskazujących na zaangażowanie genów kodujących białka aktywujące rekombinację tzw. RAG1/2 (ang. recombination activing gene1/2)[4] – enzymu wprowadzającego podwójne pęknięcia w DNA podczas rearanżacji łańcuchów immunoglobulin (Ig). Fakt ten sugeruje zaangażowanie fizjologicznych procesów w komórce limfocytu w progresję białaczki limfoblastycznej B-komórkowej.[15]

B-OBL z rearanżacjami MLL

Gen MLL (ang. Mixed Lineage Leukemia) w stwierdzonych translokacjach chromosomowych może być partnerem dla ponad 80 różnych genów partnerskich. Białko to bierze udział w hematopoezie poprzez utrzymywanie prawidłowej ekspresji genów homeotycznych (HOX).[16] Rearanżacje z udziałem genu MLL są podłożem bardzo agresywnej postaci OBL CD10^– u noworodków i stanowi ona 80 proc. przypadków w tej grupie wiekowej.[17] Natomiast w grupie dorosłych z OBL ich odsetek jest znacznie niższy, często związany z wcześniej stosowaną chemioterapią inhibitorami topoizomerazy II.[16,18]

Pięć najczęściej występujących translokacji z udziałem genu MLL (nazwa powstałego genu fuzyjnego jest podana po nazwie translokacji) to: t(4;11); MLL-AF4, t(9;11); MLL-AF9, t(11;19); MLL-ENL, t(10;11); MLL-AF10 oraz t(6;11); MLL-AF6.[19]

Niektóre z nich mogą występować nie tylko w OBL, ale także w rozrostach mieloidalnych, np. w ostrej białaczce szpikowej (OBSz). Nieobecność bądź niewielka liczba dodatkowych mutacji świadczą o tym, że geny fuzyjne z udziałem genu MLL mają mocny potencjał transformujący komórki krwiotwórcze i nie wymagają wtórnych rearanżacji. Białaczki te wykazują również odrębny profil genetyczny i epigenetyczny.[20]

B-OBl Z genem fuzyjnym TEL-AML1

Translokacja t(12;21);(p13;q22) prowadząca do powstania genu TEL-AML1 jest najczęściej występującą zmianą genetyczną w dziecięcej OBL, osiągając szczyt występowania u chorych pomiędzy 1. i 10. r.ż.[21,22] Gen fuzyjny TEL-AML1 z dużą częstotliwością jest wykrywany u noworodków, lata przed ujawnieniem się pełnoobjawowej OBL, co sugeruje z jednej strony, że do jego powstania dochodzi już w wieku prenatalnym, a także, że do pełnej transformacji nowotworowej wymagane są dodatkowe zmiany genetyczne.[23]

Badania potwierdziły, że genowi fuzyjnemu TEL-AML1 towarzyszą submikroskopowe aberracje, włączając w to delecje genów PAX5 i EBF1, jak również delecje drugiej kopii genu TEL. Okazało się, że mutacje wtórne, które występują znacznie częściej w TEL-AML1-pozytywnych OBL niż w innych podtypach białaczek, powstają w toku progresji choroby, jako wyraz niestabilności genetycznej i ewolucji klonalnej, która jej towarzyszy. Dlatego obecność genu TEL-AML1, chociaż wiąże się ze stosunkowo dobrym rokowaniem, może prowadzić do odległych nawrotów choroby u dzieci z jej remisją.[24] Komórki powodujące te nawroty, oprócz obecności tego samego genu fuzyjnego TEL-AML1, często cechują się zmienionym fenotypem w porównaniu z wyjściowym klonem białaczkowym (nowe łącze VDJ w receptorach IgH/TCR, a także immunofenotypowe markery powierzchniowe). Analiza sekwencji genomowych punktów cięcia w obrębie aberracji wtórnych sugeruje, że do ich wystąpienia doszło, podobnie jak w przypadku mutacji towarzyszących BCR-ABL1 – w wyniku aktywności białek RAG1/2.

Wewnątrzchromosomowa amplifikacja chromosomu 21

Wewnątrzchromosomowa amplifikacja chromosomu 21 (iAMP21) jest rzadką zmianą na poziomie cytogenetycznym występującą u około 2 proc. dzieci z B-OBL i jest definiowana jako co najmniej trzykrotne zwielokrotnienie regionu chromosomu 21 zawierającego gen AML1.[25] Amplifikacja iAMP21 pojawia się częściej u starszych dzieci i młodych dorosłych i jest związana ze złym rokowaniem.[26]

B-OBL z delecją genu ERG

Najnowsze badania wykazują, że mikrodelecje w genie ERG (ang. ETS-related gene) są związane z dobrym rokowaniem u dzieci i występują u chorych z kariotypem prawidłowym. Cechą charakterystyczną tej podgrupy B-OBL jest:

• podobna morfologia blastów w badaniu mikroskopowym,
• ekspresja markera CD2,
• częste inne submikroskopowe aberracje, jak delecje w genie IKZF1.[27]

Ostatnie badania wykazały, że pacjentów z B-OBL z mikrodelecją w genie ERG charakteryzuje unikatowy profil ekspresji genów.[28]