GENETYCZNA CHARAKTERYSTYKA T-OBL

Białaczki te stanowią mniejszość zarówno wśród OBL dzieci, jak i dorosłych. Jednocześnie fenotyp T-komórkowy OBL jest związany z gorszym rokowaniem niż B-komórkowy. W porównaniu również z innymi rozrostami wywodzącymi się z komórek krwiotwórczych, proces transformacji prowadzący do T-OBL wydaje się być bardziej złożony i wieloetapowy.

Aberracje genetyczne związane są przynajmniej z czterema różnymi procesami komórkowymi:

• różnicowania,
• regulacji cyklu komórkowego,
• proliferacji,
• zdolności do samoodnowy (ang. self-renewal capacity).

Aberracje te współwystępują równolegle w tej samej komórce, ich produkty współpracują ze sobą i prowadzą do fatalnego w skutkach efektu transformacji i progresji choroby.

W przeciwieństwie do B-OBL, w T-OBL dużo częściej obserwujemy rearanżacje związane z locus kodującym swoisty receptor tych limfocytów, tj. T – TCR (ponad 30 proc. T-OBL). Ich efektem może być nieprawidłowa ekspresja onkogenów biorących udział w dojrzewaniu limfocytu T: TLX1 (HOX11), TLX3 (HOX11L2), LYL1, TAL1.[29] Fakt, że genem partnerskim w stosunku do wymienionych onkogenów jest TCR świadczy o tym, że geneza tych aberracji genetycznych związana jest ściśle z etapem dojrzewania limfocytów T, w którym dochodzi do rearanżacji receptorów TCR (β-selekcja).

Obok tych rearanżacji, w T-OBL występują także geny fuzyjne niezwiązane z receptorem TCR (np. SIL-TAL, CALM-AF10, NUP214-ABL) oraz mutacje pojedynczych nukleotydów.

Wieloetapowość procesu transformacji T-OBL podkreśla m.in. fakt częstego współistnienia mutacji np. w genie NOTCH1 lub delecji p16/INK4A oraz p14/ARF z innymi rearanżacjami genetycznymi u ok. odpowiednio 50 i 70 proc. chorych T-OBL – bez wyraźnej preferencji, jeśli chodzi o rodzaj towarzyszącej aberracji.

Wyniki badań wskazują, że podgrupy białaczek T-OBL według typu aberracji genetycznej nie są tak mocno związane z rokowaniem, jak w przypadku B-OBL. Związek z rokowaniem natomiast wykazują podgrupy T-OBL utworzone w ramach klasyfikacji, która uwzględnia fizjologiczne etapy dojrzewania limfocytu T[30-32]: EGIL oraz podział wg Asnafi i wsp.[33] Szczególnie ten ostatni w oparciu o wynik badania klonalności immunofenotypu TCR dzieli T-OBL na formę: niedojrzałą, pre-α/β, oraz dojrzałą α-β i γ-δ. Pośród wymienionych białaczek, OBL pre-α/β odpowiada etapowi fizjologicznej β-selekcji i przejawia dobre rokowanie.

T-OBL z genem fuzyjnym SIL-TAL1

Translokacja SIL-TAL1 jest jedną z najczęstszych translokacji w T-OBL, szczególnie u dzieci. Jej efektem jest nadekspresja genu TAL1.[34] Białaczki te cechują się odrębną charakterystyką:

• dużą liczbą białych krwinek (WBC),
• stężeniem hemoglobiny (Hb),
• ekspresją markerów CD2.

Rola tej translokacji w aspekcie rokowniczym zostaje nadal niejasna.[35-37]

T-OBL z genem fuzyjnym CALM-AF10

Translokacja t(10;11) występuje dość rzadko w T-OBL. Prace Asnafi i wsp.[38] wskazują, że gen fuzyjny CALM-AF10 występuje w dwóch izoformach: izoforma CALM-AF10, związana z niedojrzałym fenotypem limfocytów T, cechuje się niekorzystnym rokowaniem, natomiast T-OBL CALM-AF10-dodatnia, wykazująca fenotyp TCR γ/δ, ulegała stosunkowo szybkiej całkowitej remisji.[38]

T-OBL z genem fuzyjnym NUP214-ABL

NUP214-ABL1 jest obserwowany u ok. 6 proc. pacjentów z T-OBL, i co ciekawe, ostatnio został również odnotowany w podgrupie B-OBL BCR-ABL-like.[12] Podobnie jak w przypadku genu fuzyjnego BCR-ABL1, gen NUP214-ABL1 jest odpowiedzialny za konstytutywną aktywację kinazy tyrozynowej ABL1, co sprawia, że jest wrażliwy na inhibitory kinaz tyrozynowych.[39]

Mutacje aktywujące gen NOTCH1

Konsekwencją mutacji aktywujących NOTCH1 w T-OBL jest nadmierna ekspresja tego białka.[40] Ponadto u ok. 15 proc. pacjentów występują dodatkowe mutacje genu FBXW7, które wzmagają aktywność białka NOTCH1.[41] Obecność tych mutacji stała się punktem wyjścia do prac nad terapią celowaną.[42] Badania kliniczne wykazały lepsze ogólne przeżycie chorych z mutacją NOTCH1 (OS – ang. overall survival).[43]