Istotnym problemem jest także stosowanie równoczesne kilku różnych leków. Trudno w takiej sytuacji wskazać, który z nich jest odpowiedzialny za wystąpienie arytmii. Zwykle działanie kilku leków i dodatkowo obecność innych czynników proarytmogennych – sercowych oraz pozasercowych – indukuje arytmię.

Zaburzenie rytmu podczas stosowania leków przeciwnowotworowych

Najczęściej stosowanymi lekami w onkologii są antracykliny (AC). Ich proarytmogenny wpływ obserwowano w hodowlach kardiomiocytów in vitro, w których indukowały zaburzenia rytmu hamowane przez β-adrenolityki.[3]AC bezpośrednio blokują przejściowy prąd dokomórkowy oraz redukują wymianę sodowo-wapniową, pośrednio modulując potencjał spoczynkowy i czynnościowy.[4] Pod wpływem AC dochodzi do zmian w EKG: wydłuża się zespół QRS, zwiększa się woltaż zapisu, wydłuża się odstęp QT. Zmiany w EKG obserwowano u 6-38,6 proc. pacjentów leczonych AC.[5]

Najczęściej obserwuje się przedwczesne, dodatkowe pobudzenia nadkomorowe i komorowe, które mogą pojawić się podczas wlewu leku lub bezpośrednio po jego zakończeniu. Zwykle nie są one groźne i ustępują bezpośrednio lub w ciągu kilkunastu godzin po zaprzestaniu stosowania leku. Przeważnie nie wymagają farmakoterapii antyarytmicznej.

Stosunkowo silnie przyczynowo z AC powiązane jest napadowe migotanie przedsionków (AF), które obserwuje się u około 10 proc. pacjentów poddanych terapii tymi lekami.[6] AC mogą powodować wydłużenie odstępu QT, które jest markerem zwiększonego ryzyka wystąpienia wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (TdP) oraz nagłego zgonu sercowego. Jednak w literaturze opisane są nieliczne przypadki TdP oraz nagłych zgonów sercowych o tle arytmogennym podczas stosowania AC. Takie sytuacje obserwowano głównie przy obecności innych czynników sprawczych, zwłaszcza hipokaliemii. Do innych czynników ryzyka wystąpienia groźnych dla życia arytmii podczas stosowania AC należą:

• płeć żeńska,
• przyjmowanie równocześnie innych leków wydłużających odstęp QT,[7]
• współistnienie organicznej choroby serca,
• starszy wiek,
• niedokrwienie/uszkodzenie pozawałowe serca,
• niewydolność serca,
• bradykardia.[8]

Zaburzenia rytmu podczas stosowania AC mogą wynikać z uszkodzenia komórek miokardium, którego objawem jest wzrost stężenia troponin sercowych (I lub T) w osoczu, czasami obserwowany podczas terapii. Jest on wykładnikiem uszkodzenia aparatu kurczliwego kardiomiocytu i utraty szczelności jego błon komórkowych. Ogniska uszkodzonych kardiomiocytów zaburzają jednorodność elektryczną miokardium, z drugiej strony AC modulują potencjał spoczynkowy i czynnościowy kardiomiocytów, bezpośrednio wpływając na czynność istotnych dla potencjału kardiomiocytów kanałów jonowych.[4]

Często wymienia się taksany jako leki o działaniu proarytmogennym. Jednakże paklitaksel powoduje istotne zaburzenia rytmu i przewodzenia w dawkach 10-krotnie przekraczających terapeutyczne. Najczęściej w trakcie stosowania paklitakselu obserwuje się bezobjawową bradykardię zatokową (29 proc.)[9] oraz blok przedsionkowo-komorowy I stopnia,[10] które nie mają znaczenia klinicznego. Bardziej zaawansowane zaburzenia przewodzenia, takie jak blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, oraz poważne arytmie, takie jak częstoskurcz komorowy, obserwowane były incydentalnie i nie mają istotnego znaczenia epidemiologicznego. Z tego powodu nie zaleca się rutynowego monitorowania elektrokardiograficznego u chorych leczonych taksanami, jeżeli nie stwierdzano przed terapią istotnych zaburzeń rytmu lub przewodzenia oraz nie współistnieje poważna organiczna choroba serca (choroba wieńcowa, blizna pozawałowa, niewydolność serca, przerost serca itp.).

Podczas terapii 5-fluorouracylem obserwowano wydłużenie odstępu QT, przedwczesne pobudzenia nadkomorowe, przedwczesne pobudzenia komorowe i raczej rzadkie incydenty napadowego migotania przedsionków. Są dostępne także bardzo rzadkie, kazuistyczne opisy częstoskurczu komorowego i nagłych zgonów sercowych.[11]Mechanizm wystąpienia arytmii podczas stosowania 5-fluorouracylu ma charakter niedokrwienny. Najczęściej występującym zjawiskiem niepożądanym podczas stosowania tego leku jest niedokrwienie, najprawdopodobniej powstające w następstwie skurczu tętnic wieńcowych, do którego dochodzi pod wpływem 5-fluorouracylu u niektórych osób (do 68 proc.).[8]

Zaburzenia rytmu o mechanizmie innym niż niedokrwienny są raczej rzadkością.

Ryc. 2. Częstoskurcz komorowy u pacjentki z poantracyklinową kardiomiopatią rozstrzeniową.

Podobnym mechanizmem arytmii charakteryzuje się pochodna 5-fluorouracylu – kapecytabina. Z kolei bradykardia zatokowa, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego mogą wystąpić w trakcie stosowania gemcytabiny. Opisano kilka przypadków VT i zatrzymania krążenia po zastosowaniu tego leku. Natomiast stosunkowo często występuje napadowe migotanie przedsionków (do 10 proc. pacjentów).[5]

Epizody napadowego migotania przedsionków wystąpić mogą także podczas stosowania leków z grupy cytostatyków alkilujących: cisplatyny oraz jej pochodnych, melfalanu i rzadziej cyklofosfamidu.

Po cisplatynie może wystąpić bradykardia oraz częstoskurcze nadkomorowe. Do migotania przedsionków dochodzi najczęściej podczas miejscowego podawania cisplatyny do worka osierdziowego i jam opłucnowych (12-32 proc.).[12,13] Dość charakterystyczne jest napadowe migotanie przedsionków jako powikłanie stosowania melfalanu (6,6-8,3 proc.), zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.[14]

Zaburzenia rytmu po zastosowaniu cyklofosfamidu (przedwczesne, dodatkowe pobudzenia komorowe i nadkomorowe, zwłaszcza napadowe migotanie przedsionków) łączą się przyczynowo z zapaleniem krwotocznym miokardium, osierdzia i niewydolnością serca, które mogą być następstwem stosowania tego leku. Zjawisko to zachodzi raczej podczas stosowania dużych dawek.

Proarytmogenne działanie nowych leków przeciwnowotworowych

Niestety, chociaż rzadko, to powikłania elektryczne odnotowuje się także podczas stosowania nowych, ukierunkowanych molekularnie leków przeciwnowotworowych.

Obserwowano złośliwe arytmie oraz donoszono o pojedynczych przypadkach nagłych zgonów sercowych podczas stosowania trastuzumabu u kobiet z rakiem piersi z nadekspresją receptora typu 2 dla naskórkowego czynnika wzrostu (Human Epidermal Growth Factor Receptor type 2, HER2).