Odległe zaburzenia rytmu

Odległe zaburzenia rytmu spotykane u chorych wyleczonych z choroby nowotworowej wynikają z przewlekłego uszkodzenia serca rozwijającego się kilka, kilkanaście, a nawet kilkadziesiąt lat po zakończonym leczeniu.

Kardiomiopatia rozstrzeniowa rozwijająca się 10-20 lat po zakończeniu terapii antracyklinami może charakteryzować się występowaniem nawracających złośliwych klinicznie arytmii (utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór), które bywają przyczyną nagłych zgonów sercowych. Fenotyp kardiomiopatii rozstrzeniowej z klinicznie objawową niewydolnością serca i złośliwymi arytmiami może rozwinąć się także w wyniku uszkodzenia miokardium przez cyklofosfamid oraz cisplatynę. Zdarza się to jednak rzadko.

Te złośliwe arytmie wynikają z przebudowy histologicznej i molekularnej miokardium, do której doszło w wyniku rozwoju fenotypu kardiomiopatii rozstrzeniowej, prowadząc do wytworzenia substratu arytmii. Umarłe kardiomiocyty (w następstwie nekrozy lub apoptozy) zostały zastąpione przez fibroblasty wytwarzające kolagen, co doprowadziło do zwłóknienia miokardium i jego niejednorodności elektrycznej. Daje to substrat dla tworzenia pętli re-entry, będącej podłożem arytmii.

Opisywano także odległe zaburzenia rytmu prowadzące do zgonów arytmicznych po antracyklinach u osób bez klinicznych cech niewydolności serca i bez morfologicznych cech uszkodzenia serca w badaniach obrazowych. W badaniach histopatologicznych miokardium stwierdzano jednak w tych przypadkach zmiany typowe dla uszkodzenia komórek po antracyklinach (wakuolizacja cytoplazmy, destrukcja aparatu kurczliwego, obrzmienie mitochondriów), co wskazuje na morfologiczne podłoże arytmii.[7]

Niewiele wiadomo na temat odległego wpływu trastuzumabu na serce. Ostatnie obserwacje sugerują, że uszkodzenie serca może dotyczyć po pięciu latach nawet 20 proc. pacjentek, u których zastosowano trastuzumab w terapii uzupełniającej (adjuwantowej).[23]

Zwykle w dotychczas stosowanych schematach leczenia raka piersi z nadekspresją receptora HER2 przed trastuzumabem stosowane są inne leki przeciwnowotworowe (antracykliny, cyklofosfamid, 5-fluorouracyl, taksany). Wszystkie, zwłaszcza w dużych dawkach i podczas skojarzonego stosowania, mogą uszkodzić miokardium. Trastuzumab wyłącza układ obronny miokardium/kardiomiocytu zależny od neureguliny, co uwrażliwia miokardium na stres wywoływany przez stosowane leki, zwłaszcza przy obecności innych czynników stresowych (np. czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemia, brak ruchu, tytoń itp.).

Brak jest dokładnych danych na temat odległych powikłań arytmicznych trastuzumabu oraz innych nowych (inhibitorów kinaz tyrozynowych) leków przeciwnowotworowych. Nie opisywano arytmii jako odległych ubocznych następstw leczenia trastuzumabem oraz nie zaobserwowano tendencji do wydłużania odstępu QT po tym leku.

Monitorowanie zaburzeń rytmu i przewodzenia podczas terapii nowotworów

U każdego chorego przed zastosowaniem leczenia przeciwnowotworowego powinno się wykonać badanie EKG spoczynkowe w celu oceny morfologii zapisu, a w szczególności wyjściowej oceny odstępu QT. Podczas wstępnej oceny trzeba dokładnie zebrać wywiad w kierunku chorób sercowo-naczyniowych, w tym także nagłych zgonów sercowych w rodzinie. Zagrożenie arytmią idealnie dopełnia ocena morfologii i czynności serca za pomocą badania obrazowego, którym najczęściej jest echokardiografia. Badania EKG i echokardiograficzne powinny być w trakcie stosowania leków powtarzane w celu wczesnego wykrycia zmian w czynności elektrycznej i hemodynamicznej serca. Podczas prowadzenia leczenia przy użyciu leków o dużym ryzyku wywołania potencjalnie śmiertelnych arytmii (TdP), oprócz powtarzania zapisów EKG należy szczególnie wypytać pacjenta na pierwszej wizycie (i podczas kolejnych) o odczuwanie kołatań serca (nierówności pracy serca), incydenty zasłabnięć i omdleń (całkowitych, krótkotrwałych utrat przytomności). Ich zgłoszenie skłania do poszukiwania zaburzeń rytmu i przewodzenia. W tym celu należy poszerzyć diagnostykę o wcześniej wymienione badania (EKG metodą Holtera, echokardiografia).

Istotna jest w wyjściowym zapisie ocena odstępu QT i wyliczenie skorygowanego QTc. Wydłużone QTc (u mężczyzn > 450 ms; u kobiet > 460 ms), zwłaszcza > 500 ms, stanowi marker zwiększonego ryzyka wystąpienia polimorficznego częstoskurczu komorowego (TdP) oraz nagłego zgonu.

W spoczynkowym EKG o zagrożeniu arytmią może świadczyć także:

• zwiększona dyspersja QT,
• zwiększona naprzemienność (alternans) załamka T,
• zmniejszona zmienność rytmu w badaniu HRV (heart rate variability),
• obecność późnych potencjałów komorowych.

Rola tych wskaźników w prognozowaniu arytmii jest mniej ugruntowana, a w przypadku omawianej sytuacji, dla leków przeciwnowotworowych, zupełnie brakuje pewnych danych na temat ich wartości.

Nie zaleca się ich rutynowego stosowania w ocenie ryzyka wystąpienia arytmii podczas leczenia przeciwnowotworowego.

W sytuacjach zagrożenia VT/TdP/VF przy wydłużonym QT, jeśli leczenie lekiem o dużym potencjale proarytmogennym jest bezwzględnie konieczne, należy prowadzić je w warunkach szpitalnych, monitorując stale EKG pacjenta na monitorze. Korzystnym rozwiązaniem byłaby w tej sytuacji telemetria, w mniejszym stopniu krępująca chorego. W uzasadnionych przypadkach, zwłaszcza przy podejrzeniu bezobjawowej arytmii, można wykonać badanie EKG metodą Holtera 24-72 godz.

Przydatną metodą monitorowania zagrożenia arytmią podczas terapii może być oznaczanie stężeń leku we krwi. W przypadku opóźnionego metabolizmu jego stężenie może się podnosić do poziomów wywołujących potencjalnie śmiertelne arytmie. W przyszłości oznaczanie polimorfizmów genów kodujących białka kanałów jonowych, których blokowanie przez leki jest odpowiedzialne za nieprawidłowy potencjał kardiomiocytów i wydłużenie odstępu QT, będzie metodą planowania zindywidualizowanej terapii przeciwnowotworowej.

Zapobieganie powikłaniom arytmii podczas stosowania terapii przeciwnowotworowej

Podstawową zasadą zapobiegania złośliwym arytmiom podczas leczenia nowotworów jest redukcja czynników sprzyjających generowaniu arytmii. Należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe, zaburzenia kwasowo-zasadowe, niedokrwistość, wyrównać funkcję nerek i wątroby, unikać zbędnej politerapii, prowadząc leczenie nowotworów.

W uzasadnionych przypadkach, jeśli leczony pacjent charakteryzuje się dużym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu komorowego, migotania komór, nagłego zgonu arytmicznego, można rozważyć wykorzystanie przenośnego zewnętrznego kardiowertera-defibrylatora, który może być zamontowany w specjalnej kamizelce na klatce piersiowej. Takie urządzenie pozwala na bezpieczne dokończenie chemioterapii.[24] Spełnia ono takie same funkcje jak implantowany kardiowerter-defibrylator, ale kiedy minie okres zagrożenia złośliwymi arytmiami (zakończone zostanie leczenie, odstęp QTc powróci do wartości prawidłowych, znormalizuje się LVEF), można przerwać jego użytkowanie. Obecnie urządzenia te w Polsce nie są rutynowo dostępne. Można je zamówić indywidualnie, ale niestety koszty nawet wypożyczenia na kilka miesięcy są stosunkowo wysokie. Przenośny kardiowerter-defibrylator można np. zastosować u kobiet leczonych trastuzumabem z powodu raka piersi z nadekspresją receptora HER2, u których doszło do obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zwłaszcza jeśli kontynuacja leczenia daje bardzo duże korzyści. Można także rozważyć w takich sytuacjach prewencyjne zastosowanie amiodaronu, zwłaszcza na okres obniżenia LVEF. Nie ma jednak dostępnych danych ani doniesień potwierdzających skuteczność takiego postępowania.