Brakuje nadal swoistego biomarkera dla NEN jelita grubego. Do najczęściej ocenianych należy stężenie CgA w surowicy krwi, stężenie polipeptydu trzustkowego lub enteroglukagonu (w przypadkach guzów rozwijających się z odbytnicy), czasami może być podwyższone stężenie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej.

2. Biomarkery nieswoiste:

Tabela 2. Przyczyny fałszywie dodatniego i ujemnego podwyższonego stężenia CgA, zmodyfikowano wg[17]

a) chromogranina A (CgA, chromogranin A) – jest powszechnie oznaczanym biomarkerem NEN. Jest ona kwaśnym, stosunkowo stabilnym białkiem, produkowanym i magazynowanym w ziarnistościach komórek rozproszonego układu endokrynnego (DES, diffuse endocrine system). Stężenie CgA jest podwyższone u 60-80 proc. chorych na nowotwory neuroendokrynne. Może być oznaczane w surowicy lub osoczu przy użyciu metod izotopowych (radioimmunologicznych, RIA) lub enzymatycznych (ELISA).[10] Istnieją jednak znaczne różnice pomiędzy technikami laboratoryjnymi oceny stężenia CgA, dlatego do tych pomiarów, zwłaszcza seryjnych, powinno się użyć tej samej techniki.[2] Podwyższone stężenie CgA przybliża nas do postawienia rozpoznania NEN, jednak jej prawidłowe stężenie nie wyklucza tej choroby. Odmienności w stężeniu CgA mogą wynikać także z innych czynników, takich jak lokalizacja ogniska pierwotnego, stopień zaawansowania klinicznego nowotworu (staging) oraz stopień histologicznej złośliwości NEN (grading).[11] Czułość badania stężenia CgA wynosi 67,9 proc. (10-100 proc.), a swoistość 85,7 proc. (68-100)[12] (największą czułość opisano w guzach typu gastrinoma, glucagonoma i NEN jelita cienkiego, szczególnie przebiegającym z zespołem rakowiaka, z przerzutami do wątroby). Stężenia CgA przekraczające wartości referencyjne mogą wynikać z innych przyczyn, dając wyniki fałszywie dodatnie i ujemne, co przedstawia tabela 2. Yao i wsp. wykazali, że CgA jest niezależnym czynnikiem prognostycznym u chorych z NEN jelita cienkiego i trzustki.[13]

CgA może wskazywać na charakter neuroendokrynny nowotworu, może służyć do monitorowania przebiegu choroby, ale nie można jej użyć jako biomarkera do rozpoznania danego zespołu hormonalnie czynnego NEN.

U chorych z NEN trzustki podczas chemioterapii i leczenia ewerolimusem obniżenie stężenia CgA na początku terapii wiązało się z poprawą rokowania.[14,15] Brak jest nadal prospektywnych badań oceniających użyteczność seryjnego oznaczania stężenia CgA do monitorowania odpowiedzi na leczenie, dlatego Narodowy Instytut Raka (National Cancer Institute, NCI) zaleca włączenie seryjnych oznaczeń stężenia CgA do przyszłych badań klinicznych;[16]

b) chromogranina B (CgB, chromogranin B) – jest drugą graniną, która została poddana badaniom, ale jest słabiej poznana niż CgA. Jej stężenie może być zwiększone w guzie typu insulinoma, NEN odbytnicy i NEN jajników. Stężenie CgB w surowicy jest znacznie mniejsze niż stężenie CgA u większości chorych z NEN, jednak w niektórych przypadkach NEN, gdzie stężenie CgA było prawidłowe, stwierdzono zwiększone stężenie CgB (chorzy z MEN1 oraz NEN dwunastnicy lub odbytnicy) – w tych grupach pomiar stężenia CgB może być użyteczny;[18]

c) neuronospecyficzna enolaza (NSE, neuron-specific enolase) – charakteryzuje się mniejszą czułością i specyficznością w porównaniu z CgA, jest również biomarkerem prognostycznym i pomocnym w monitorowaniu leczenia NEN, głównie trzustki,[13] jej zwiększone stężenie zarejestrowano w nisko zróżnicowanych rakach neuroendokrynnych (NEC). Zwiększenie czułości rozpoznania NEC powoduje równoczesne oznaczenie NSE i CgA;

d) polipeptyd trzustkowy (PP, pancreatic polypeptide) – może być użytecznym markerem nieczynnych hormonalnie NEN trzustki, głównie gdy są składową zespołu MEN1 (czułość 50-80 proc. w NEN trzustki i > 30 proc. we wszystkich typach NEN).[19] Do czynników, które mogą nieswoiście zwiększać stężenie PP, należą: biegunka, leki przeczyszczające, stany zapalne jelit, przewlekłe choroby nerek, spożycie posiłku, wysiłek fizyczny i podeszły wiek;[20]

e) ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG, Human Chorionic Gonadotropin), głównie podjednostka beta, jest biomarkerem często oznaczanym u chorych z NEN, z uwagi na łatwą dostępność;

f) pankreostatyna – nowy biomarker NEN – stanowi fragment CgA (głównie wykorzystywana u chorych z NEN stosujących IPP, ponieważ leki te nie zwiększają jej stężenia).[2,20]

Ocenę stężenia większości tych biomarkerów należy wykonać rano na czczo, ponieważ posiłek może znacznie je fałszywie zawyżać.[3,21]

Do najczęstszych hormonalnie czynnych NEN należą guzy typu insulinoma i gastrinoma. Poniżej przedstawiono biochemiczne kryteria ich rozpoznania:

Insulinoma

Tabela 3. Kryteria rozpoznania guza typu insulinoma

Nadal złotym standardem w rozpoznaniu insulinoma jest 72-godzinna próba głodowa, którą należy przeprowadzić w warunkach szpitalnych. U chorych z insulinoma seryjny pomiar glikemii wykazuje jej niskie wartości już w ciągu pierwszych 24 godzin tej próby, u 5 proc. chorych hipoglikemie występują po posiłkach.[22] Podczas hipoglikemii (stężenie glukozy we krwi ≤ 40 mg/dl lub ≤ 2,2 mmol/l) jednocześnie oceniamy stężenie insuliny, peptydu C i (niekiedy) proinsuliny (tab. 3). Potwierdzeniem autonomicznie wydzielającego guza typu insulinoma jest brak adekwatnego hamowania wydzielania insuliny w obecności hipoglikemii.[3,21]

Gastrinoma

Diagnostykę biochemiczną w kierunku gastrinoma rozpoczynamy od oznaczenia na czczo stężenia gastryny w surowicy krwi, które jest podwyższone u blisko 98 proc. chorych (niemal u wszystkich chorych wartości > 150 pg/ml, a przy stężeniu > 1000 pg/ml i jednoczesnej hipersekrecji HCl rozpoznanie gastrinoma bardzo prawdopodobne).

Tabela 4. Biomarkery nowotworów neuroendokrynnych – zmodyfikowano wg[31] ASCO Annual Meeting 2013

Hipergastrynemia w surowicy nie jest kryterium ostatecznym rozpoznania gastrinoma, ponieważ może ona być spowodowana chorobami przebiegającymi z hipochlorhydrią/achlorhydrią (przewlekłe autoimmunologiczne zanikowe zapalenia błony śluzowej żołądka) czy hiperchlorhydrią (infekcja Helicobacter pylori, niewydolność nerek, zespół krótkiego jelita).