Jeśli stężenie gastryny na czczo jest ponad 10-krotnie podwyższone i pH żołądka wynosi < 2, można rozpoznać gastrinoma. U 60 proc. pacjentów stężenie gastryny nie jest bardzo podwyższone (< 10 razy) i znajduje się w zakresie obserwowanym przy innych rozpoznaniach, m.in. podczas leczenia inhibitorami pompy protonowej (IPP) u pacjentów bez gastrinoma. IPP i antagoniści receptora H2 podnoszą stężenia gastryny we krwi, dlatego IPP powinny zostać odstawione na 10-14 dni przed planowanym oznaczeniem jej stężenia. U chorych z podejrzeniem gastrinoma zamiast IPP w tym okresie można podać doustne preparaty antagonistów H2, ale wskazane jest, by zostały one również odstawione na 48 godzin przed badaniem.[23] Należy poinformować tych chorych, że że zaprzestanie stosowania IPP bez nadzoru jest niebezpieczne.
W przypadku dalszych wątpliwości dotyczących rozpoznania gastrinoma, jeśli stężenie gastryny na czczo jest podwyższone mniej niż 10 razy, a pH soku żołądkowego ≤ 2, należy przeprowadzić test sekretynowy, z oceną kwasu żołądkowego lub bez niej. Przy oznaczaniu stężenia gastryny w kolejnych dniach, tylko u mniej niż 0,5 proc. chorych z gastrinoma stwierdza się wartości mieszczące się w granicach wartości referencyjnych. Z kolei pH soku żołądkowego powyżej 3 prawdopodobnie wyklucza gastrinoma.
Ektopowa produkcja biomarkerów (hormonów)
Źródłem wydzielania biomarkerów mogą być również ektopowo wydzielające NEN układu pokarmowego (głównie trzustki). W zależności od produkowanego i wydzielanego biomarkera, mogą wywoływać różne zespoły kliniczne,np. GH lub GHRH w akromegalii, ACTH w zespole Cushinga, wazopresynę w zespole nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH), PTH-RP w zespole hiperkalcemii.[24]
Dyskusja
Biomarkery mogą wykrywać chorobę wcześnie, służyć do stratyfikacji ryzyka pacjentów i monitorowania odpowiedzi na leczenie. CgA, białko wydzielane przez komórki neuroendokrynne, ma ograniczenia biologiczne w przewidywaniu proliferacji komórek i skuteczności terapeutycznej. Jest powszechnie stosowanym biomarkerem nieswoistym, jako pojedynczy marker ma ograniczoną wartość i wymaga dalszych badań klinicznych oceniających jej seryjne pomiary do oceny skuteczności terapeutycznej w tej grupie chorych.
Rozwój biologicznej terapii celowanej u chorych z NEN wymusza identyfikację nowych biomarkerów, które pozwolą lekarzowi wyselekcjonować grupę pacjentów najlepiej odpowiadających na określone czynniki molekularne, a tym samym określić skuteczność terapeutyczną. Podczas corocznego sympozjum ASCO 2013 (American Society of Clinical Oncology) również wielu autorów w swoich pracach poruszało ten temat. Chou i wsp. pokazali, że niskie stężenie CgA wiąże się ze znacznie lepszą przeżywalnością i korzystną odpowiedzią na leczenie oraz że podstawowe i seryjne oznaczenie stężenia CgA może być używane do monitorowania wyników klinicznych.[25]
Modlin i wsp. wykazali, że tzw. wielo-transkrypcyjny molekularny podpis (multi-transcript molecular signature) w analizie PCR był znacznie czulszą metodą w diagnostyce w diagnostyce nowotworów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NENs) i wykrywaniu różnic w odpowiedzi na leczenie w porównaniu z oceną stężenia CgA.[26]
Grande i wsp. w swojej pracy zauważyli, że u pacjentów leczonych pazopanibem stężenia krążącego receptora typu 2 dla śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (sVEGFR2) były obniżone po tym leczeniu i większy spadek ich stężenia był związany z dłuższym czasem wolnym od progresji (PFS).[27] VEGFR2 może stanowić potencjalny marker molekularny dla terapii inhibitorem ródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (VEGF) i inhibitorem wielu kinaz.[28] Z kolei Casanovas i wsp. dowiedli, że mimo iż większość NEN ma ekspresję receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1R), tylko mała część guzów wykazuje aktywację szlaku IGF1R –mTOR.[29] Ekspresja p-mTOR i IGF1R może potencjalnie pomóc w stratyfikacji pacjentów w przyszłych badaniach klinicznych.
Według Heetfeld i wsp., w nisko zróżnicowanych rakach neuroendokrynnych (NEC) wysoka ekspresja fosforylowanej kinazy mTOR i jej efektora p-eIF4E wiązała się ze znacznie krótszym czasem przeżycia.[30] Potrzebne są jednak dalsze badania, aby przeanalizować te markery i określić ich znaczenie kliniczne w analizowanej grupie NEN.
Omówione powyżej nowe biomarkery prezentuje tabela 4.
Podsumowanie
Podstawowym testem biochemicznym u chorego z podejrzeniem nowotworu neuroendokrynnego układu pokarmowego (GEP-NEN) powinno być oznaczenie stężenia chromograniny A w osoczu i kwasu 5-hydroxyindolooctowego w dobowej zbiórce moczu.[32]
CgA jest zalecanym markerem nowotworowym, podczas gdy czułość i swoistość polipeptydu trzustkowego (PP), stymulowanego posiłkiem, są kontrowersyjne.
PP może być przydatny do wczesnego wykrywania NEN trzustki w MEN1.
Specyficzne testy biochemiczne nie są wykonywane rutynowo, powinno się je wykonywać, jeśli u pacjenta pojawią się objawy sugerujące hormonalny zespół kliniczny.