W tym samym dokumencie z 2013 roku American Society of Clinical Oncology rekomenduje dla terapii długoterminowej heparyny drobnocząsteczkowe na okres przynajmniej sześciu miesięcy. Wskazanie to jest uzasadnione wynikami metaanaliz i badań z randomizacją, wskazujących na wyższą skuteczność heparyn drobnocząsteczkowych względem doustnych antagonistów witaminy K.[16] Sztandarowymi badaniami wskazującymi na skuteczność heparyn drobnocząsteczkowych są dwa badania z randomizacją: dalteparyna wobec warfaryny oraz enoksaparyna wobec warfaryny (tab. 1).[17,18]

Długoterminowe leczenie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych heparynami drobnocząsteczkowymi zapobiega nawrotom kolejnych zdarzeń, ale, jak się wydaje, nie poprawia całkowitego przeżycia chorych na nowotwory.[19] Leczenie przeciwzakrzepowe dłuższe niż sześć miesięcy albo heparynami drobnocząsteczkowymi, albo doustnymi antagonistami witaminy K, może być rozważane u wybranych chorych z aktywną chorobą nowotworową rozumianą jako stadium z przerzutami odległymi, wymagającą leczenia chemioterapią. Decyzja o kontynuowaniu terapii przeciwzakrzepowej powyżej sześciu miesięcy powinna być podejmowana indywidualnie dla określonego chorego z uwzględnieniem ryzyka krwawienia, kosztów terapii, jakości życia, przewidywanego czasu przeżycia i preferencji chorego. Aktualnie nie rekomenduje się nowych leków przeciwzakrzepowych z powodu braku jednoznacznych dowodów na ich skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie chorych, choć wyniki niektórych wstępnych badań nad nimi są obiecujące.[20]

Uzgodnienia ekspertów różnych towarzystw naukowych wskazują na konieczność leczenia bezobjawowych epizodów zatorowości płucnej tak samo jak zdarzeń przebiegających z jawnymi klinicznie objawami. Uzasadnieniem tego stanowiska są wyniki badań wskazujące na taką samą umieralność chorych na nowotwory z objawowymi i bezobjawowymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi.[21-25]

Strategie prewencji

Rola pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych na nowotwory poddanych leczeniu chirurgicznemu jest jednoznacznie potwierdzona. Wszystkie międzynarodowe towarzystwa onkologiczne i internistyczne zalecają albo heparynę niefrakcjonowaną (3 x 5000 U dziennie), albo heparynę drobnocząsteczkową (enoksaparyna 40 mg dziennie lub dalteparyna 5000 U dziennie podskórnie). Stanowi to wskazanie w klasie zaleceń I, ze stopniem wiarygodności A. Pierwsza dawka powinna być podana przed operacją, kolejne kontynuowane przez co najmniej 7-10 dni. Przedłużona profilaktyka (cztery tygodnie) powinna być zalecana chorym z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza u poddanych operacjom jamy brzusznej lub miednicy, z małą aktywnością ruchową, otyłością lub po przebytych incydentach zakrzepowo-zatorowych. W każdym innym przypadku decyzję należy podejmować indywidualnie.

Mimo że terapia przeciwnowotworowa i zaawansowana choroba nowotworowa w stadium z przerzutami są silnymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, stosowanie pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej u takich chorych jest trudnym zagadnieniem. Jako rutynowa profilaktyka ta nie jest zalecana przez żadne z towarzystw naukowych.

Tabela 2. Model predykcyjny występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u chorych na nowotwory. Wysokie ryzyko stanowiące ewentualne wskazanie do pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej zostało zdefiniowane jako suma co najmniej trzech punktów

ESMO Guidelines Working Group wskazuje, że rozszerzona rutynowa profilaktyka u chorych na nowotwory w stadium zaawansowanym otrzymujących chemioterapię paliatywną nie jest zalecana, ale może być rozważana u pacjentów ambulatoryjnych obarczonych wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (klasa zaleceń II; stopień wiarygodności C). W celu identyfikacji chorych wysokiego ryzyka zaproponowano model, w którym punkty ryzyka naliczane są w zależności od typu nowotworu, obecności nadwagi i wyniku morfologii krwi (tab. 2). Uzyskanie trzech punktów lub więcej stanowi potencjalne wskazanie do profilaktyki (klasa zaleceń II; stopień wiarygodności B). Proponowany model predykcyjny dla wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u chorych na nowotwory był poddany walidacji w praktyce klinicznej.[26]

W dokumencie z 2013 roku International Clinical Practice Guidelines czytamy, że profilaktyka przeciwzakrzepowa pierwotna może być wskazana w przypadku dwóch grup chorych, jeśli będzie niskie ryzyko krwawień:[27]

• chorzy z rozpoznanym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem trzustki leczonym chemioterapią (klasa zaleceń 1B),
• chorzy z rozpoznanym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem płuca leczonym chemioterapią (klasa zaleceń 2B).

Ostra niewydolność serca

PAtogeneza

W praktyce klinicznej rozpoznaje się dwa typy dysfunkcji mięśnia serca powodowanej przez terapię przeciwnowotworową (CRCD, chemotherapy related cardiac dysfunction): CRCD typ I – nieprawidłowości w zakresie morfologii i funkcji mięśnia sercowego powodowane antracyklinami, CRCD typu II – nieprawidłowości stwierdzane podczas terapii trastuzumabem.[28]

Kardiotoksyczność typu I oznacza nieprawidłowości w zakresie morfologii i funkcji mięśnia sercowego powodowane przez antracykliny. Dochodzi do nich już po podaniu pierwszej dawki, co udowodniły badania biopsji mięśnia sercowego. W obrazach ultrastrukturalnych w mikroskopii elektronowej obserwowano liczne wakuole, utratę i nieład miofibryli, martwicę kardiomiocytów, która może prowadzić (w różnym czasie obserwacji) do spadku frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF). Ryzyko martwicy kardiomiocytów jest wypadkową indywidualnej predyspozycji i współistniejących chorób. Wykazano związek ryzyka niewydolności serca z dawką kumulacyjną. Charakterystyczne jest wysokie prawdopodobieństwo postępującej dalszej progresji dysfunkcji serca.

Biorąc pod uwagę kryterium czasowe, wraz z upływem czasu wyróżnia się trzy typy kardiotoksyczności poantracyklinowej:

• ostre zapalenie osierdzia i mięśnia sercowego,
• wczesną niewydolność serca (NS) pojawiającą się podczas leczenia antracyklinami lub krótko po zakończeniu tej terapii,
• późną kardiotoksyczność – po co najmniej roku od zakończenia stosowania antracyklin.[29]
  
  

Kardiotoksyczność typu II ma inną charakterystykę niż typ I: nie ma zależności od podanej dawki leku, nie występuje u wszystkich chorych, ma bardzo różny stopień ciężkości klinicznej, przebiega bez towarzyszących zmian ultrastrukturalnych w miokardium, jest na ogół odwracalna.[30] Niektóre badania sugerują, że dla kardiotoksyczności typu II istotnym czynnikiem ryzyka jest terapia antracyklinami.[31] Najprawdopodobniej kardiotoksyczność typu II wynika wtedy z obniżonej zdolności kompensacyjnej mięśnia sercowego po uszkodzeniach spowodowanych przez antracykliny.[32]

W patogenezie niewydolności serca powodowanej przez leki ukierunkowane molekularnie, w tym powodowanej przez inhibitory kinaz tyrozynowych, uwzględnia się dwa typy toksyczności względem kardiomiocytów:[33]

• toksyczność wynikająca bezpośrednio z najważniejszego mechanizmu działania leku (on-target toxicity) – szlak molekularny, który jest podstawowym celem dla leku, odgrywa ważną rolę w progresji choroby nowotworowej i w prawidłowym funkcjonowaniu kardiomiocytów, np. kardiotoksyczność trastuzumabu, lapatynibu, pertuzumabu,
• toksyczność niezwiązana z podstawowym celem molekularnym leku (off-target toxicity) – wynika z mniejszej selektywności leku, który poprzez blokowanie dodatkowych szlaków molekularnych może być bardziej efektywny przeciwnowotworowo, ale może blokować dodatkowo szlaki odgrywające ważną rolę w prawidłowej funkcji serca, np. kardiotoksyczność sunitynibu, dazatynibu.