dr n. med. Monika Rucińska

lek. Anna Sugajska

Leczenie onkologiczne jest obarczone wieloma powikłaniami, zarówno ostrymi – występującymi w czasie leczenia, jak i przewlekłymi – pojawiającymi się nawet wiele miesięcy lub lat po zakończeniu terapii. Rodzaj działań niepożądanych zależy od formy leczenia, nakładania się toksyczności różnych terapii oraz od rodzaju tkanki i jej wrażliwości na czynniki uszkadzające. Powikłania leczenia onkologicznego ograniczają możliwości lecznicze i pogarszają jakość życia chorych.

Popromienne uszkodzenie płuc (RILI – radiation-induced lung injury) zostało po raz pierwszy opisane w 1898 r. Powikłania ze strony płuc dotyczą do 20% pacjentów leczonych energią promienistą na obszar klatki piersiowej z różnych powodów – najczęściej raka płuca, ale także raka piersi oraz nowotworów układowych.

Popromienne uszkodzenie miąższu zdrowej tkanki płucnej jest czynnikiem limitującym dawkę, którą można podać podczas napromieniania klatki piersiowej. Powikłania ze strony płuc zależą od:

• objętości płuc, która została poddana napromienianiu
• całkowitej dawki promieniowania
• średniej dawki, jaką otrzymują płuca (MLD – mean lung dose)
• sposobu frakcjonowania dawki
• równoczesnego stosowania chemioterapii.

Na wystąpienie odczynów popromiennych mają wpływ także czynniki kliniczne (np. wcześniej występujące uszkodzenia tkanki płucnej) oraz stężenie krążących cytokin (np. interleukiny 1, interleukiny 6, transformującego czynnika wzrostu β1).

Wyróżnia się 2 fazy popromiennego uszkodzenia płuc:

• ostrą – popromienne zapalenie płuc (RP – radiation pneumonitis)
• późną – zwłóknienie płuc (LF – lung fibrosis).

Ostre popromienne zapalenie płuc występuje najczęściej w ciągu 4-12 tygodni od zakończenia radioterapii, a zwłóknienie płuc rozwija się zazwyczaj po upływie 4-6 miesięcy.

Patomechanizm

Promieniowanie jonizujące wywołuje miejscowe uwalnianie energii, co powoduje bezpośrednie uszkodzenia struktur ważnych dla komórek oraz rozbicie silnych wiązań chemicznych i wytworzenie wysoce reaktywnych związków wolnych rodników. W obszarze napromienianym dochodzi ponadto do aktywacji czynników prozapalnych. W powstawaniu odczynu popromiennego w tkance płucnej podstawową rolę odgrywają uszkodzenia pneumocytów typu I i II oraz śródbłonka drobnych naczyń krwionośnych. Bezpośrednie działanie cytotoksyczne promieniowania powoduje uszkodzenie pneumocytów typu I, ich apoptozę lub nekrozę, następnie śmierć komórek klonogennych w nabłonku pęcherzyków płucnych, co uniemożliwia uzupełnienie ubytku pneumocytów typu I. W dalszej kolejności następuje pobudzenie pneumocytów typu II i uwalnianie surfaktantu do światła pęcherzyków płucnych, nadmiernie rośnie liczba pneumocytów typu II i produkcja surfaktantu o zaburzonym składzie, przy równoczesnej zmniejszonej jego degradacji. Dochodzi do obrzęku i uszkodzenia błony podstawnej pęcherzyków. Uszkodzeniu ulega śródbłonek drobnych naczyń krwionośnych, co skutkuje ich większą przepuszczalnością. Następuje śródmiąższowy obrzęk i zniesienie bariery pęcherzykowo-naczyniowej. Zarówno w przestrzeni okołopęcherzykowej, jak i wewnątrz pęcherzyków zaczynają się gromadzić limfocyty. Wskutek napływu monocytów różnicujących się w makrofagi dochodzi do uwolnienia prozapalnych cytokin. Jedną z cytokin istotnych dla powstawania odczynu popromiennego ze strony płuc jest transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1), który może powodować nadmierne odkładanie kolagenu. Natomiast interferon gamma (IFN-γ) zmniejsza magazynowanie neutrofili oraz syntezę kolagenu. Podobnie przeciwciała anty-CD40 znacząco zmniejszają dopływ komórek zapalnych i odkładanie kolagenu. Uszkodzenie tkanki płucnej może obejmować także obszary płuc poza polem napromieniania. Może dochodzić do śródmiąższowego zapalenia płuc związanego ze wzrostem liczby limfocytów CD4 i eozynocytów w tej części płuca, która nie była objęta napromienianiem, a nawet w płucu przeciwległym.

Patomorfologiczne i kliniczne zmiany w obrębie tkanki płucnej występujące po napromienianiu można podzielić na kilka faz, jednak nie każda musi być klinicznie zauważalna:

1. Faza obrzękowa – rozpoczyna się w ciągu kilku godzin od napromieniania i przeważnie ma przebieg bezobjawowy. Dochodzi do przekrwienia błon śluzowych i nacieku leukocytarnego w podścielisku, zwiększa się przepuszczalność naczyń włosowatych. Następuje obrzęk pęcherzyków płucnych i ich wysiękowe zapalenie. Wzrasta ilość surfaktantu. Dochodzi do nadmiernego wydzielania gęstej wydzieliny, która nie jest ewakuowana i ulega nagromadzeniu w drogach oddechowych w wyniku zaburzeń czynnościowych rzęsek.
2. Faza wysiękowa – jest to właściwe popromienne zapalenie płuc, rozwijające się zazwyczaj od 4 do 12 tygodni po ekspozycji na promieniowanie. Polega na złuszczaniu się komórek nabłonka i śródbłonka, co prowadzi do zwężenia naczyń włosowatych płuc i zakrzepicy naczyń. W wyniku złuszczenia się pneumocytów i gromadzenia się w pęcherzykach płucnych wysięku bogatego w fibrynę powstają błony hialinowe. Wzrasta liczba fibroblastów produkujących nadmiar fibryny. Przegrody pęcherzyków stają się pogrubiałe, a przestrzenie pęcherzykowe mniejsze. Dochodzi do utraty objętości tkanki płucnej.
3. Faza włóknienia – ostatnim etapem uszkodzenia popromiennego płuc jest patologiczne zwłóknienie śródbłonka i zwiększenie grubości przegród międzypęcherzykowych, z obliteracją przestrzeni pęcherzykowych. Sukcesywnie wzrasta liczba fibroblastów w śródbłonku i przestrzeniach międzypęcherzykowych z towarzyszącym wzrostem ilości kolagenu. Anatomiczne zmniejszenie przestrzeni międzypęcherzykowych prowadzi do ograniczenia objętości płuc. Włóknienie, zaburzenia struktury ściany naczyń i mikrozakrzepy powodują utratę prawidłowej funkcji naczyń włosowatych. Procesy te doprowadzają do sytuacji, w której wymiana gazowa w zajętym tym procesem fragmencie płuca nie może odbywać się prawidłowo. Pęcherzyki płucne nie mogą się prawidłowo rozprężać. Może dojść do rozstrzeni oskrzeli, czasami powikłanych przewlekłymi infekcjami.

Popromienne zwłóknienie płuc może wystąpić bez ostrej fazy popromiennego zapalenia płuc. Jest stanem nieodwracalnym i ulega progresji na przestrzeni kolejnych lat. Często jednak, mimo że zwłókniały fragment płuca nie może ulec regeneracji, reszta tego samego płuca i drugie płuco są w stanie zrekompensować ubytek, a wymiana gazowa pozostaje prawidłowa.

Zapobieganie

Nie da się całkowicie uniknąć ryzyka popromiennych zmian w płucach przy radioterapii obszaru klatki piersiowej. Nowoczesne techniki napromieniania umożliwiają podanie żądanej dawki na zmiany nowotworowe przy maksymalnym oszczędzaniu tkanek zdrowych, ale zawsze pozostaje pewien obszar płuc, który otrzyma dawkę mogącą go uszkodzić. W trakcie planowania radioterapii przestrzega się bardzo rygorystycznych zaleceń dozymetrycznych, tak by ograniczyć objętość płuc otrzymującą dawkę istotną z punktu widzenia możliwych powikłań.

W czasie leczenia onkologicznego należy zwrócić szczególną uwagę na utrzymanie dobrostanu pacjenta, kontrolę glikemii, ciśnienia tętniczego, profilaktykę i leczenie infekcji oraz innych towarzyszących chorób płuc.

Prawdopodobnie pewne znaczenie w podatności na uszkodzenia spowodowane napromienianiem mają uwarunkowania genetyczne. Obecność polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w genie reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR; rs1801133) oraz polimorfizmy genu ataksja–teleangiektazja (ATM) wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia popromiennego zapalenia płuc.