dr hab. n. med. Jarosław Woroń

Polekowe uszkodzenia wątroby coraz częściej stają się przyczyną zaburzeń czynności tego organu, choć postawienie właściwego rozpoznania nie jest łatwe. Obraz kliniczny tego typu zaburzeń jest różnorodny i waha się od niewielkiego, często przemijającego podwyższenia aktywności enzymów indykatorowych wątroby do jej ostrej niewydolności. Pacjenci onkologiczni należą do szczególnych grup ryzyka uszkodzenia wątroby, co wynika z jednej strony z choroby nowotworowej, z drugiej zaś ze stosowanego leczenia. Nie do pominięcia jest, że sami chorzy i ich rodziny często poszukują alternatywnych terapii, co wielokrotnie doprowadza do wystąpienia hepatopatii polekowych. Warto przypomnieć, że w leczeniu systemowym plasują się one na 3 miejscu pod względem częstotliwości występowania uszkodzeń wątroby bezpośrednio po paracetamolu i lekach stosowanych u pacjentów z wirusem upośledzenia odporności (HIV – human immunodeficiency virus). Objawy DILI, które występują w praktyce po jednym leku, są rzadkie i dotyczą reakcji idiosynkratycznych, natomiast w praktyce najczęściej dochodzi do hepatopatii będących konsekwencją interakcji o typie farmakokinetycznym i sumowania działań niepożądanych poszczególnych farmaceutyków, leków roślinnych i suplementów diety^1-3. Warto przypomnieć, że interakcje leków i ich konsekwencje kliniczne stają się coraz większym problemem praktycznie we wszystkich specjalnościach lekarskich. Powszechna polifarmakoterapia sprawia, że pacjenci przyjmują coraz więcej preparatów, które wchodząc między sobą w interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, indukują objawy chorób polekowych, spośród których jedną z klinicznie istotniejszych są właśnie hepatopatie polekowe. Problem ten komplikuje również skłonność chorych z nowotworem do samoleczenia oraz suplementowania, co sprawia, że analiza przyczyn eskalacji aktywności enzymów indykatorowych staje się trudna, choć nie niemożliwa. Warto pamiętać, że^1,3:

• objawy hepatopatii polekowych może indukować aż 900 różnych preparatów
• 20-40% przypadków niewydolności wątroby jest powodowanych przez leki
• 75% idiosynkratycznych reakcji wątrobowych jest pochodzenia polekowego
• 2-5% pacjentów hospitalizowanych z powodu żółtaczki ma cechy DILI.

Do istotnych klinicznie czynników ryzyka wystąpienia polekowego uszkodzenia wątroby zaliczane są^1,3:

• wcześniej występujące choroby wątroby
• płeć – u kobiet częściej w porównaniu z mężczyznami występują polekowe objawy niepożądane związane z tym organem
• wiek – im starszy pacjent, tym ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności jest większe
• czynniki genetyczne
• alkoholizm
• polifarmakoterapia, zwłaszcza z udziałem leków intensywnie metabolizowanych przy udziale cytochromu P450 (CYP450).

U pacjenta onkologicznego istnieją bardziej złożone mechanizmy oraz czynniki ryzyka prowadzące do uszkodzenia wątroby. Są nimi:

• preparaty stosowane w leczeniu onkologicznym
• leki wykorzystywane w chorobach współistniejących, które mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne
• suplementy diety o działaniu hepatotoksycznym lub które wpływają na zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności stosowanych jednocześnie farmaceutyków
• uszkodzenia wątroby indukowane radioterapią (RTH – radiotherapy)
• żywienie pozajelitowe
• współistniejące choroby wątroby
• nowotwory złośliwe pierwotne i wtórne wątroby
• powikłania zakrzepowe (żyły wrotna i wątrobowe)
• zespoły paraneoplastyczne.

Nie należy również zapominać o czynnikach, które mogą predysponować do hepatopatii polekowych. Najistotniejszymi z nich są^3-5:

• dawka leku
• profil metaboliczny
• ryzyko wystąpienia interakcji między lekami
• polifarmakoterapia
• stosowanie suplementów diety
• używanie roślinnych produktów leczniczych
• przyjmowanie witamin, zwłaszcza w wysokich dawkach
• wiek
• płeć
• otyłość
• wielochorobowość
• profil farmakogenetyczny
• palenie papierosów
• spożywanie alkoholu.

Z praktyki wynika, że leki będące substratami enzymów CYP450 mają większe prawdopodobieństwo wywołania DILI w sposób niezależny od dawki, podczas gdy te będące inhibitorami CYP450 tylko wówczas, gdy są podawane w wysokich dziennych dawkach. Ekspresja CYP450 jest zależna od polimorfizmów genetycznych, rodzaju ksenobiotyków, cytokin i hormonów^3-5.

Mechanizmy polekowego uszkodzenia wątroby w praktyce klinicznej

Wśród patomechanizmów DILI wyróżnienia się, takie jak^1,4-6:

• indukcja stresu oksydacyjnego w wątrobie (spożywanie alkoholu, zbyt duża podaż żelaza) powodująca generację dużej ilości wolnych rodników, które aktywują komórki Kupffera
• dysfunkcja mitochondriów
• zakłócenie procesu transkrypcji
• tworzenie adduktów (powstawanie wiązań kowalencyjnych), co powoduje utratę funkcji i/lub reakcje autoimmunologiczne
• zahamowanie transportu wątrobowego
• indukcja/inhibicja enzymów metabolizujących leki
• reakcje idiosynkratyczne.

W tabeli 1 zebrano farmaceutyki często stosowane w praktyce klinicznej, które sprzyjają wystąpieniu hepatopatii polekowych^3,6.

Tabela 1. Leki, które mogą być przyczyną wystąpienia hepatopatii polekowych

Diagnostyka polekowego uszkodzenia wątroby

Problemem diagnostyki DILI jest to, że stosowane markery nie są specyficzne względem tego zaburzenia wątroby. Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase), która jest głównym sygnałem do zdiagnozowania DILI, jest również obserwowany w wielu innych schorzeniach, w tym w chorobach nowotworowych oraz w przypadku wirusowego zapalenia czy stłuszczenia wątroby. Z kolei zwiększone stężenie bilirubiny występuje również w nadczynności tarczycy i chorobach kości. Za tzw. złoty standard w przewidywaniu poważnego DILI uważa się prawo Hya. Zakłada ono porównanie aktywności AlAT (3-krotnie przekroczona norma) i stężenia bilirubiny w surowicy (2-krotnie powyżej normy) przy jednocześnie występującej żółtaczce. Współcześnie potrzebne są jednak modyfikacje tej zależności, które pozwalałyby szybciej i skuteczniej oceniać ryzyko uszkodzeń wątroby na skutek stosowania leków. Do tego mogą przyczynić się nowe biomarkery DILI^4-6.