Płodność

Z obserwacji wynika, że kobiety i mężczyźni, którzy w dzieciństwie przebyli chorobę nowotworową, rzadziej zostają rodzicami. Może to wynikać zarówno z biologicznych następstw choroby nowotworowej wieku dziecięcego, w tym związanych z leczeniem problemów z płodnością, jak i z czynników psychospołecznych, trudności w znalezieniu partnera lub obaw o zdrowie przyszłych dzieci. Przyczyną upośledzenia płodności może być leczenie onkologiczne, takie jak radioterapia okolic miednicy lub niektóre leki chemioterapeutyczne, zwłaszcza leki alkilujące, mogące powodować zmiany w nasieniu, niewydolność jajników lub wcześniejszą menopauzę2,5,10.

Płodność i chemioterapia

Skojarzona terapia obejmującą środki alkilujące i radioterapię miednicy/gonad u mężczyzn może spowodować subkliniczną dysfunkcję komórek Leydiga, która charakteryzuje się granicznie niskim stężeniem testosteronu, podwyższonym stężeniem hormonu luteinizującego (LH – luteinizing hormone), zmienioną budową ciała i zmniejszeniem gęstości mineralnej kości.

Im wyższa łączna dawka leków, tym większe ryzyko wystąpienia niepłodności i zaburzonej funkcji jajników. Ryzyko ostrej niewydolności jajników i przedwczesnej menopauzy wzrasta, jeśli leczenie obejmuje skojarzoną terapię, składającą się z chemioterapii środkami alkilującymi i radioterapii jamy brzusznej/miednicy lub intensywnymi dawkami środków alkilujących, w celu mieloablacyjnego kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego12.

Płodność i radioterapia

Problemy z płodnością po zastosowaniu radioterapii mogą wynikać z uszkodzenia przysadki mózgowej (radioterapia OUN) lub rozwinąć się bezpośrednio po naświetlaniu okolicy miednicy, gonad lub całego ciała. Radioterapia mózgowia upośledza funkcję osi podwzgórze−przysadka−gonady w sposób zależny od dawki. Czynniki ryzyka związane z leczeniem obejmują objętość promieniowania, całkowitą dawkę, schemat frakcjonowania i wiek w momencie leczenia.

Radioterapia mózgowia powoduje znaczące deficyty płodności u obu płci w porównaniu ze zdrowym rodzeństwem. Co więcej, produkcja plemników jest zmniejszona w sposób zależny od dawki radioterapii. Dawki od 1 do 3 Gy zwykle wywołują odwracalną azoospermię, ale wyższe dawki (>3 Gy) mogą skutkować nieodwracalną azoospermią.

Uszkodzenie komórek Leydiga wywołane promieniowaniem jest związane zarówno z dawką, jak i wiekiem w momencie leczenia. Produkcja testosteronu jest zazwyczaj prawidłowa u tych chłopców leczonych frakcjonowaną radioterapią jąder <12 Gy, u których nie rozpoczęło się dojrzewanie płciowe. Natomiast niewydolność jąder występuje, gdy gonady chłopców w okresie przedpokwitaniowym są eksponowane na promieniowanie >20 Gy. W przypadku tych pacjentów konieczna jest substytucja androgenowa w celu wywołania maskulinizacji. U dojrzałych płciowo mężczyzn funkcja komórek Leydiga jest zwykle zachowana, jeśli dawki promieniowania nie przekraczają 30 Gy.

Radioterapia mózgowia w dawkach od 18 do 24 Gy u dziewcząt może być związana z opóźnionymi działaniami niepożądanymi, takimi jak zmniejszone wydzielanie LH, jego osłabiony wyrzut i krótsze fazy lutealne, które z kolei są powiązane z początkową niewydolnością jajników i wczesną utratą ciąży. Większe ryzyko pierwotnego uszkodzenia gonad istnieje, jeśli obszary leczenia obejmują kręgosłup lędźwiowo-krzyżowy, brzuch, miednicę lub całe ciało. Dojrzewanie płciowe może w ogóle się nie rozpocząć lub zostać opóźnione u dziewcząt w okresie przedpokwitaniowym, które były leczone radioterapią jamy brzusznej w dawce od 20 do 30 Gy. Transpozycja jajników do miejsca położonego bocznie lub przyśrodkowo względem planowanego obszaru promieniowania może zachować ich funkcję u młodych dziewcząt i nastolatek wymagających radioterapii miednicy z powodu chłoniaka12.

Przyczyny zgonów i czynniki środowiskowe

Mimo że w Stanach Zjednoczonych 5-letnie przeżycie wśród pacjentów dotkniętych nowotworem wieku dziecięcego przekracza obecnie 85% i osoby te mają szansę na przeżycie dziesiątek lat po chorobie, są one narażone na inne powikłania i obciążone zwiększonym ryzykiem śmiertelności, będącym wynikiem leczenia przeciwnowotworowego, o czym wspomniano wcześniej. U osób, które przeżyły nowotwór w dzieciństwie, w porównaniu z populacją ogólną istnieje znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia zgonu z powodu 9 z 10 głównych przyczyn zgonów w ogólnej populacji dorosłych w USA <60 r.ż., do których należą: nowotwory, choroby serca, choroby naczyń mózgowych, sepsa, grypa i zapalenie płuc, niewydolność nerek, cukrzyca, choroby wątroby oraz przewlekłe choroby dolnych dróg oddechowych. Największy udział w przyczynach zgonu mają nowotwory przewodu pokarmowego, choroby naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca i choroba zastawkowa serca.

Ryzyko śmiertelności jest niższe u osób prowadzących zdrowy tryb życia niż u tych, które takiego nie prowadzą. Dixon i wsp. zdefiniowali niezdrowy tryb życia jako nikotynizm, spożywanie alkoholu (>7 drinków/tydzień lub >3 drinki/dzień dla kobiet, >14 drinków/tydzień lub >4 drinki/dzień dla mężczyzn), wskaźnik masy ciała (BMI − body mass index) ≤18,5 kg/m2 (niedowaga) lub ≥30 kg/m2 (otyłość) oraz siedzący tryb życia (0-3 MET-h/tydzień aktywności). Zwiększone ryzyko zgonu obserwuje się także wśród osób, u których występuje zarówno cukrzyca, jak i nadciśnienie tętnicze. W modelach wieloczynnikowych, dostosowanych do ekspozycji na terapię i czynników społeczno-demograficznych, zdrowy styl życia (w porównaniu z niezdrowym) wiązał się z o 20% zmniejszonym ryzykiem śmiertelności, niezależnie od współwystępowania czynników ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (CVRF − cardiovascular risk factors). Brak nadciśnienia lub cukrzycy wiązał się z o 30% zmniejszonym ryzykiem śmiertelności, w tym z o 30-50% zmniejszonym ryzykiem śmiertelności sercowej, niezależnie od stylu życia i innych CVRF. Brak dyslipidemii nie wykazał efektu ochronnego13.

Najnowsze wytyczne

Wzrasta liczba dzieci trwale wyleczonych z choroby nowotworowej, co oznacza przynajmniej 5-letni okres wolny od progresji, dlatego problem wynikający z rozwoju późnych powikłań u ozdrowieńców staje się coraz bardziej widoczny. Do 18 r.ż. osoby z nowotworami prowadzone są przez lekarzy onkologów dziecięcych. Obejmuje to leczenie przeciwnowotworowe, nadzór po leczeniu związany z ryzykiem wznowy oraz dalszą opiekę. Jednak tacy pacjenci po wyleczeniu potencjalnie mają przed sobą 60-70 lat życia, zatem wymagają dalszej, długofalowej i kompleksowej opieki przez wiele lat14. W związku z tym w 2021 r. zostały opublikowane European PanCareFollowUp Recommendations, zawierające 41 zaleceń, w tym 25 nowych dotyczących postępowania u pacjentów będących w grupie ryzyka powikłań związanych z wyleczeniem nowotworów wieku dziecięcego, młodzieńczego i wczesnodorosłego. Powstałe rekomendacje są uzupełnieniem publikowanych wcześniej 16 wytycznych opartych na dowodach, stworzonych przez International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group2.

Przygotowując nowe rekomendacje, wzięto pod uwagę wcześniej istniejące 4 wytyczne długoterminowej opieki następczej (LTFU − long-term follow-up care): North American Children’s Oncology Group (COG), Dutch Childhood Onco-logy Group (DCOG), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) i UK Children’s Cancer and Leukaemia Group (UKCCLG), które następnie zostały porównane pod kątem następujących pytań:

  1. Jakich osób powinny one dotyczyć?
  2. Jaki sposób nadzoru powinien być stosowany?
  3. W jakim wieku i w jakim czasie powinna rozpocząć się obserwacja?
  4. Jak często powinny odbywać się badania kontrolne?
  5. Kiedy należy przerwać nadzór?
  6. Jakie powinno być postępowanie, gdy zostaną wykryte nieprawidłowości?

W przypadku niektórych zaleceń częstotliwość nadzoru jest dobrze zdefiniowana, ale w innych schorzeniach zastosowano mniej sprecyzowane postępowanie kontrolne, takie jak „przynajmniej co 5 lat”, co oznacza, że pacjenci powinni być kontrolowani w odstępach od rocznych do 5-letnich. Jest to wynik dostosowania się do szerokiego zakresu modeli opieki i odmiennych zwyczajów postępowania w różnych krajach europejskich.

Do badań, dla których w zaleceniach nie sprecyzowano dokładnego czasu ich wykonania, należy badanie echokardiograficzne ze szczególnym uwzględnieniem funkcji skurczowej lewej komory − powinno się je przeprowadzić 2 lata po leczeniu antracyklinami lub radioterapią o dużej ekspozycji na serce. Jednak częstotliwość jego wykonywania zależy od skumulowanej dawki antracyklin i/lub dawki promieniowania jonizującego i może ono być zalecane przynajmniej co 2-3 lata lub co 5 lat. Innym tego typu badaniem jest pomiar ciśnienia tętniczego, który powinien odbywać się przynajmniej co 2 lata w przypadku pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka rozwinięcia się nadciśnienia tętniczego (np. w wyniku stosowania radioterapii lub nefrektomii).

Z kolei przykładem postępowania zdefiniowanego w czasie jest badanie stężenia estradiolu, hormonu folikulotropowego (FSH – follicle stimulating hormone) i LH u kobiet, które powinno być powtarzane co roku, rozpoczynając od 6-12 miesięcy po zakończeniu radioterapii, bezpośrednio po wystąpieniu wodogłowia lub uszkodzeniu sztucznej przetoki mózgowej2.

Do góry