Farmakokinetyka

Farmakokinetyka jest dziedziną farmakologii, której celem jest opis losów leków w organizmie. Znajomość procesów, jakim podlega lek, zwiększa skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oraz umożliwia jego indywidualizację. Jest to szczególnie ważne w pediatrii ze względu na odmienność procesów farmakokinetycznych u dzieci w poszczególnych przedziałach wiekowych. Wraz z rozwojem organizmu dziecka następują dynamiczne zmiany procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leków, tj. czynników determinujących farmakokinetyczną charakterystykę leków. Z odmiennością procesów farmakokinetycznych w poszczególnych grupach wiekowych wiąże się konieczność modyfikacji dawkowania leków. Pogląd ten został po raz pierwszy sformułowany ponad 100 lat temu przez amerykańskiego pediatrę dr. Abrahama Jacobiego, który stwierdził, że „pediatrzy nie mają do czynienia z miniaturami dorosłych kobiet i mężczyzn, wymagającymi zmniejszonych dawek leków w przypadku chorób występujących w mniejszym organizmie, ale (…) z pacjentami wymagającymi zastosowania odpowiedniego schematu dawkowania”. Potwierdzają to przeprowadzone znacznie później analizy populacyjne u dzieci (przy użyciu skalowania allometrycznego) wskazujące, że masa ciała warunkuje jedynie 77% zmienności całkowitego klirensu paracetamolu i 54% w przypadku ketaminy. Jeszcze wyraźniej jest to widoczne u noworodków, u których masa ciała warunkuje 38% zmienności klirensu tramadolu lub 47% w odniesieniu do antybiotyków aminoglikozydowych. Jest to związane z różną szybkością czynnościowego dojrzewania narządów wpływających na losy leków w organizmie, tj. związanych z procesami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.

Mimo wielu lat, które upłynęły od czasu opublikowania powyższego stwierdzenia przez dr. Jacobiego, nie do końca poznano mechanizmy wpływające na losy leków, uwzględniające zmieniające się wraz z wiekiem funkcjonowanie organizmu. O dużej potrzebie prowadzenia badań farmakokinetyki leków u dzieci świadczyć może stanowisko zarówno europejskiej, jak i amerykańskiej agencji ds. leków (EMEA, US FDA), które zachęcają producentów leków do badania farmakokinetyki leków u dzieci, oferując w zamian za ich przeprowadzenie wydłużenie ochrony patentowej leków. W przypadku najmłodszych dzieci nie jest bowiem możliwa prosta ekstrapolacja wyników badań uzyskanych w badaniach populacji dorosłych. Dotyczy to szczególnie dzieci do 8 roku życia. Starsze dzieci i młodzież nie wykazują istotnych odmienności funkcjonowania organizmu w porównaniu do młodych dorosłych, z wyjątkiem pacjentów ze znacznymi, zależnymi od wieku, różnicami w biodostępności leków. Dlatego konieczne są dalsze badania dotyczące czynników rozwoju ontogenetycznego, mogących wpływać na działanie leków, np. na aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów metabolizujących leki, ekspresję transporterów leków lub też struktury determinujące mechanizm działania leku.

Opis farmakokinetyki leku obejmuje szereg wzajemnie powiązanych procesów, na które składają się: wchłanianie leku (absorption), rozmieszczenie leku w organizmie, tj. dystrybucja (distribution), metabolizm, tj. biotransformacja (metabolism, biotransformation) oraz wydalanie (excretion). Są one często określane akronimem ADME. Zmieniający się w miarę dojrzewania organizm wpływa na kinetykę leku, a tym samym na parametry farmakokinetyczne opisujące losy leków. Na procesy fizjologiczne związane z dojrzewaniem organizmu mogą nakładać się zaburzenia towarzyszące procesom patologicznym związanym np. z niewydolnością nerek lub wątroby, zaburzeniami wchłaniania, odwodnieniem organizmu, które również należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania. Jak już wspomniano, dane dotyczące farmakokinetyki leków u dzieci są stosunkowo ograniczone w porównaniu z odnoszącymi się do populacji dorosłych, jednak można opisać odmienności farmakokinetyczne charakterystyczne dla poszczególnych grup wiekowych u dzieci.

Wchłanianie

Wchłanianie z przewodu pokarmowego i biodostępność leków zależą od wielu czynników, takich jak pH soku żołądkowego, szybkość opróżniania żołądka i perystaltyka jelit, aktywność enzymatyczna (głównie w wątrobie, ale również w ścianie przewodu pokarmowego i nerkach), przepuszczalność błony śluzowej, flora bakteryjna, zdolność do wytwarzania żółci. Wiele z tych czynników znacząco się zmienia w pierwszych 2 latach życia, natomiast mniej wiadomo na temat procesów występujących między 2 i 18 rokiem życia. U młodszych dzieci stwierdza się wyższe pH w żołądku oraz bardziej nasiloną perystaltykę jelit. Wyższe pH w żołądku upośledza wchłanianie słabych kwasów, natomiast leki będące słabymi zasadami są wchłaniane w znacznie większym stopniu, do czego przyczynia się również przyspieszona motoryka przewodu pokarmowego. Powyższe zmiany są np. przyczyną większego wchłaniania fenobarbitalu u starszych dzieci oraz mniej przewidywalnego wchłaniania digoksyny. W tym ostatnim przypadku pewną rolę odgrywa zmieniająca się flora bakteryjna przewodu pokarmowego. U młodszych dzieci obserwuje się również silniejszy, ale malejący z wiekiem, wpływ erytromycyny na motorykę przewodu pokarmowego.

Wchłanianie leków podanych domięśniowo jest również inne niż u dorosłych ze względu na mniejszy przepływ krwi przez mięśnie szkieletowe oraz nie w pełni wykształconą zdolność ich kurczenia, odpowiadającą za stopień dyspersji podanego domięśniowo leku, stąd też wolniejsze wchłanianie, np. gentamycyny. Wpływ powyższych czynników może być zmniejszony z powodu występowania względnie większej gęstości sieci naczyń włosowatych w mięśniach noworodków w porównaniu do dzieci starszych. Dane kliniczne wskazują jednak na większe wchłanianie niektórych leków podanych domięśniowo (np. amikacyny, cefalotyny) u noworodków i młodszych dzieci w porównaniu ze starszymi.

Należy również zwrócić uwagę na większe przezskórne wchłanianie leków u wcześniaków, noworodków i młodszych dzieci. Może ono być spowodowane m.in. cieńszą warstwą rogową naskórka, większą zawartością wody oraz wzmożonym przepływem krwi w skórze. Ponadto u noworodków i młodszych dzieci większy jest – w porównaniu z dorosłymi – stosunek całkowitej powierzchni skóry do masy ciała. Na przykładzie glikokortykosteroidów, środków dezynfekujących i leków przeciwhistaminowych wykazano, że u noworodków i niemowląt ilość wchłanianego przezskórnie leku jest większa niż u dorosłych, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. Miejscowe podawanie przez 2 tygodnie glikokortykosteroidów w pieluszkowym zapaleniu skóry może powodować zaburzenia regulacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz wpływać na masę ciała i zaburzenia wzrostu (jatrogenny zespół Cushinga).

Dystrybucja

W procesie dojrzewania organizmu zmieniają się dwa czynniki warunkujące dystrybucję leków, zarówno zawartość i rozmieszczenie wody, jak i tkanki tłuszczowej w organizmie oraz skład białek osocza, zmieniający się w stanach patologicznych (dotyczy to zwłaszcza albumin). Całkowita zawartość wody w organizmie (podana jako odsetek wartości obserwowanych u dorosłych) maleje stopniowo z ok. 75% u noworodków donoszonych do 55% u 12-latków. Powoduje to zwiększenie objętości dystrybucji leków hydrofilnych, np. antybiotyków aminoglikozydowych, u dzieci w porównaniu do dorosłych (ok. 35% całkowitej masy ciała u dzieci w porównaniu do 20-30% u dorosłych). Podobnie zawartość tkanki tłuszczowej zwiększa się między 5 i 10 rokiem życia, a następnie maleje u chłopców do 17 roku życia. U dziewczynek obserwuje się znaczny wzrost zawartości tkanki tłuszczowej w okresie dojrzewania (kobiety charakteryzują się dwukrotnie większą procentową zawartością tkanki tłuszczowej). Wraz ze zwiększeniem zawartości tkanki tłuszczowej zwiększa się też objętość dystrybucji leków lipofilnych, np. diazepamu.

Stężenie białek osocza nie podlega dużym zmianom między 2 i 18 rokiem życia, jednak stany patologiczne, takie jak np. niewydolność wątroby, nerek, zespoły złego wchłaniania mają istotny wpływ na skład białek osocza. Niedobór, zwłaszcza albumin, zwiększa wolną frakcję leków silnie wiążących się z albuminami, a tym samym nasila ich działanie. Dotyczy to m. in. fenytoiny, diazepamu, midazolamu, warfaryny.

Metabolizm

Metabolizm leków odgrywa ważną rolę w procesach detoksykacji, rzadziej natomiast jest niezbędny do aktywacji proleków. W większości przypadków prowadzi do przekształcenia trudno usuwalnych z organizmu związków lipofilnych w pochodne hydrofilne, eliminowane następnie przez nerki. Obejmuje zazwyczaj dwa etapy reakcji, tj. reakcje I fazy (np. utlenianie, redukcja, hydroliza) oraz reakcje II fazy (sprzęganie z kwasem siarkowym, glukuronowym, glicyną). Aktywność enzymów katalizujących reakcje I i II fazy zmienia się wraz z wiekiem. U noworodków i niemowląt wiele enzymów nie osiąga jeszcze swojej docelowej aktywności, która rozwija się stopniowo. Ten proces jest najdynamiczniejszy w pierwszych miesiącach życia. Odmienny profil metaboliczny może warunkować zmienną odpowiedź na podawane leki, np. u noworodków i niemowląt klirens metaboliczny leku może różnić się 2- lub 3-krotnie. Zmiany rozwojowe dotyczące aktywności enzymatycznej są szczególnie charakterystyczne dla enzymów katalizujących reakcje I fazy (głównie uczestniczących w reakcjach utleniania) oraz II fazy (reakcje sprzęgania). Aktywność metaboliczna izoenzymów cytochromu P450 jest u noworodków o ok. 30% mniejsza niż u dorosłych i zwiększa się bardzo szybko w wieku od 6 miesięcy do 3 roku życia, osiągając pełną zdolność funkcjonalną w okresie dojrzewania. Z tych powodów metabolizm takich leków, jak fenobarbital, diazepam, mepiwakaina jest znacznie wolniejszy we wczesnym okresie życia.

Proces glukuronidacji leków u dzieci staje się w pełni wydajny dopiero w wieku 3-4 lat, stąd też upośledzona eliminacja paracetamolu, chloramfenikolu (tzw. zespół „szarego dziecka”), salicylanów, sulfonamidów, morfiny u niemowląt i młodszych dzieci. Z kolei wydajność reakcji sprzęgania z kwasem siarkowym jest znacznie większa u noworodków, niemowląt i młodszych dzieci w porównaniu z dorosłymi. Jest to m.in. przyczyną częściowego sprzęgania paracetamolu z kwasem siarkowym (reakcji niewystępującej u dorosłych). Z kolei reakcje metylacji są przykładem reakcji II fazy, które są aktywne u noworodków i niemowląt, a praktycznie nie zachodzą u dorosłych. Reakcje metylacji są np. odpowiedzialne za przekształcenie teofiliny do kofeiny u noworodków.

Oprócz odmiennego tempa dojrzewania układów enzymatycznych znaczny wpływ na farmakokinetykę leków mogą mieć czynniki genetyczne (polimorfizm) warunkujące szybkość metabolizmu leków. Dotychczas zidentyfikowano kilkanaście polimorficznych enzymów metabolizujących leki. Do najlepiej poznanych należą izoenzymy cytochromu P450 (CYP450) odpowiedzialne za reakcje utleniania leków, enzym katalizujący reakcję acetylacji – N-acetylotransferaza (NAT2), enzymy odpowiedzialne za reakcje S-, N-, O-metyzacji, tzw. metylotransferazy. Wśród tych ostatnich największe znaczenie kliniczne ma metylotransferaza tiopuryny (TPMT) uczestnicząca w metabolizmie azatiopryny, 6-merkaptopuryny i 6-tioguaniny. Zmniejszona aktywność TPMT, uwarunkowana występowaniem alleli wariantowych genu, powoduje u osób leczonych jednym z wyżej wymienionych leków nagromadzenie toksycznych metabolitów tiopuryn, co prowadzi m.in. do mielosupresji. W populacji kaukaskiej osoby z prawidłową aktywnością TPMT stanowią ok. 90% przypadków, około 10% ma genotyp heterozygotyczny i aktywność TPMT jest u nich zmniejszona, natomiast 1 na 300 osób charakteryzuje się śladową aktywnością TPMT lub całkowitym jej brakiem (osoby z dwoma allelami wariantowymi). Zastosowanie standardowych dawek pochodnych tiopuryn u osób z upośledzoną aktywnością TPMT może prowadzić do wystąpienia groźnych dla życia działań niepożądanych (najczęściej mielosupresji). Określenie genotypu TPMT lub jego aktywności przed podaniem pochodnych tiopuryn umożliwia dostosowanie dawkowania leków przed ich podaniem w celu uniknięcia działań niepożądanych. Chorym z wariantowym genotypem homozygotycznym podaje się 5-15% standardowej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, u heterozygot stosuje się 70% dawki standardowej.

Wydalanie

Czynność filtracyjna nerek zwiększa się stopniowo podczas pierwszego roku życia (z 2-4 do 8-20 ml/min w pierwszym tygodniu życia), osiągając w wieku 12 miesięcy wartości występujące u dorosłych (skorygowane do wielkości ciała), tj. 120 ml/min, i pozostaje na stałym poziomie u dzieci oraz w okresie dojrzewania. U dzieci w wieku powyżej pierwszego roku życia nie występują już zatem związane z wiekiem zmiany klirensu nerkowego. U niemowląt obserwuje się również dojrzewanie układów transportowych w cewkach nerkowych, które pod koniec pierwszego roku życia uzyskują wydajność obserwowaną u dorosłych. Ze względu na nierównomierną szybkość dojrzewania procesów filtracji i transportu cewkowego u dzieci w pierwszym roku życia występują zaburzenia równowagi kłębuszkowo-kanalikowej. W tym okresie obserwuje się m.in. mniejsze wchłanianie zwrotne glukozy, wodorowęglanów i aminokwasów. Ze względu na mniejszy nerkowy przepływ krwi (u noworodka – 12 ml/min, u dorosłego – 140 ml/min), a tym samym mniejszą filtrację kłębuszkową w pierwszych tygodniach życia, eliminacja takich leków, jak antybiotyki aminoglikozydowe i digoksyna jest w tym okresie rozwoju także mniejsza. Należy też zwrócić uwagę na istotne różnice międzyosobnicze dotyczące czynności nerek oraz możliwość uszkodzenia nerek przez leki, co prowadzi do upośledzenia nerkowej eliminacji leków.

W podsumowaniu części poświęconej odrębnościom farmakokinetycznym leków u dzieci należy podkreślić, że oprócz fizjologicznie zachodzących procesów czynnościowego dojrzewania poszczególnych narządów, wpływających na farmakokinetykę leków, istotną rolę odgrywają nakładające się procesy patologiczne zmieniające czynność ważnych dla kinetyki leków narządów, takich jak przewód pokarmowy, wątroba, nerki. Zaburzenia ich czynności wpływają znacząco na farmakokinetykę leków, co wymaga odpowiedniego dostosowania ich dawkowania.

Dawkowanie leków u dzieci

Ze względu na zmiany czynnościowe narządów oraz ich wzajemne zależności występujące na poszczególnych etapach rozwoju istnieją trudności dotyczące prawidłowego ustalenia odpowiedniego schematu dawkowania. Opracowano szereg zaleceń dotyczących doboru właściwego dawkowania w poszczególnych grupach wiekowych, które uwzględniają znane i uwarunkowane rozwojem organizmu zmiany wpływające na farmakokinetykę i farmakodynamikę leków. Niestety, nie udało się dotąd zdefiniować wszystkich czynników oraz ich dynamicznych zmian mogących wpływać na końcowe rezultaty działania leków. Stąd też nie jest łatwym zadaniem opracowanie prostych wzorów dawkowania leków, szczególnie u dzieci poniżej 8 roku życia. Starsze dzieci i młodzież nie wykazują tak istotnych odmienności funkcjonowania organizmu w porównaniu do młodych dorosłych, u których w znacznie większym stopniu udało się zdefiniować czynniki determinujące odpowiedź na podawane leki. Najprostsze i najczęściej stosowane, ale niestety nie zawsze odpowiednie, metody doboru dawkowania u dzieci opierają się na dostosowaniu wielkości dawki leku do masy lub powierzchni ciała. Przyjęcie powyższych założeń jako podstawy ustalania dawkowania opiera się jednak na założeniu liniowej zależności między masą i powierzchnią ciała u noworodków, dzieci, młodzieży i dorosłych. Jak przedstawiono powyżej, wzrastanie i dojrzewanie nie są procesami zachodzącymi liniowo, stwierdza się bowiem zależne od wieku zmiany jakościowe składu ciała oraz czynnościowe narządów, dynamiczne zwłaszcza w pierwszej dekadzie życia.