5. Badania serologiczne wykluczyły zakażenie wirusami wirusowego zapalenia wątroby typu B i C.

6. Diagnostykę rozszerzono o badanie molekularne w kierunku zespołu Gilberta. Wykazano polimorfizm A(TA)7TAA w promotorze genu UDP-glukuronylotransferazy 1A1 (UGT1A1).

Rozpoznanie ostateczne

Zespół Gilberta.

Omówienie

Zespół Gilberta należy do grupy wrodzonych łagodnych zaburzeń metabolizmu bilirubiny w wątrobie (zaburzenia sprzęgania bilirubiny w hepatocytach) objawiających się nieznacznym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej z przewagą stężenia bilirubiny pośredniej (wolnej, niesprzężonej) we krwi. Zespół jest spowodowany mutacją w genie UGT1A1 na chromosomie 2q37, który koduje enzym UDP-glukuronylotransferazę (UGT). Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Patogenna mutacja zlokalizowana jest w promotorze genu UGT1A1 i polega na zwiększeniu liczby powtórzeń TA z 6 do 7 w obrębie sekwencji nukleotydowej A(TA)6/7TAA, w wyniku czego dochodzi do zaburzenia ekspresji genu i zmniejszenia stężenia funkcjonalnego enzymu.

Typowe kliniczne objawy zespołu Gilberta występują u ok. 5-7% populacji i pojawiają się znacznie częściej u płci męskiej, najczęściej w wieku młodzieńczym. Zażółcenie białkówek zauważalne jest najczęściej przypadkowo po wysiłku fizycznym lub okresie dłuższego głodzenia, po spożyciu alkoholu i w czasie zakażenia (gorączki) oraz w okresie stresu i  przed miesiączką.

Stężenie bilirubiny zwykle nie jest duże, a bilirubiny wolnej (niesprzężonej, pośredniej) rzadko przekracza 4-5 mg/dl (72-90 μmol/l).

Pomocne w rozpoznaniu zespołu Gilberta jest stwierdzenie prawidłowej aktywności aminotransferaz i gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP) oraz brak istotnych odchyleń w badaniu przedmiotowym poza żółtaczką. Tak też było u naszego chorego.

Do niedawna dla potwierdzenia rozpoznania zespołu Gilberta przeprowadzano próbę głodową (w wyniku głodzenia obserwuje się w tym zespole wzrost stężenia bilirubiny wolnej) oraz tzw. test z fenobarbitalem (podawanie fenobarbitalu w dawce 30-50 mg 3 razy na dobę doustnie przez 5-7 dni powoduje zmniejszenie stężenia bilirubiny). Obecnie w ośrodkach, w których istnieje możliwość wykonania badania molekularnego w kierunku zespołu Gilberta, żaden z tych testów nie jest wykonywany. Koszt wykonania badania molekularnego w kierunku zespołu Gilberta wynosi obecnie (luty 2012 r.) ok. 150 zł.

U starszych dzieci w każdym przypadku hiperbilirubinemii obowiązuje przeprowadzenie diagnostyki różnicowej w kierunku najczęstszych jej przyczyn, w tym przyczyn hemolitycznych, zakażenia HBV, HCV, niedoboru α-1 antyproteazy i choroby Wilsona. Jeszcze szersza diagnostyka byłaby wskazana w przypadku stwierdzeniu odchyleń w badaniu przedmiotowym lub podwyższonej aktywności aminotransferaz.

Przy typowym wywiadzie, charakterystycznym obrazie klinicznym (niepowiększonej wątroby i śledziony w badaniu przedmiotowym) oraz prawidłowej aktywności aminotransferaz i gammaglutamylotranspeptydazy, po wykluczeniu innych przyczyn hiperbilirubinemii, w większości przypadków rozpoznanie wydaje się pewne i nie ma potrzeby wykonywania biopsji wątroby (obraz histopatologiczny w zespole Gilberta jest prawidłowy). Rozpoznanie jednoznacznie potwierdza badanie molekularne wykazujące obecność mutacji w genie UGT1A1.

Chorzy z zespołem Gilberta nie wymagają stosowania specjalnej diety ani leczenia, zaleca się im unikanie dłuższego głodzenia oraz spożywania alkoholu. Schorzenie nie prowadzi do uszkodzenia wątroby. Dzieci z zespołem Gilberta mogą uczestniczyć we wszystkich zajęciach wychowania fizycznego, aktywnie uprawiać sport.

Ostatnio ukazują się doniesienia mówiące o częstszym występowaniu u dzieci z mutacją A(TA)7TAA nasilonej żółtaczki w okresie noworodkowym. Wykazano również, że wariant UGT1A128rs6742078 jest czynnikiem predysponującym do rozwoju kamicy pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych. W zespole Gilberta często obserwuje się nadwrażliwość na leki: irynotekan – stosowany w leczeniu onkologicznym, niesteroidowe leki przeciwzapalne, propofol, leki przeciwwirusowe – indinawir i jego pochodne oraz lowastatynę. Ze względu na potencjalne ryzyko nadwrażliwości zaleca się ostrożność przy stosowaniu interferonu, rybawiryny, gemfibrozylu, simwastatyny, atorwastatyny, buprenorfiny oraz pochonych estradiolu.

W zespole Gilberta u dorosłych stwierdzono istotnie częstsze współwystępowanie schizofrenii, raka sutka i jelita grubego. Natomiast obserwuje się rzadsze niż populacyjne ryzyko chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, raka endometrium i chłoniaków typu Hodgkina oraz chorób układu sercowo-naczyniowego (przez ochronną rolę biliwerdyny i oksygenaz).

Podsumowanie

U starszych dzieci w każdym przypadku hiperbilirubinemii obowiązuje przeprowadzenie diagnostyki różnicowej w kierunku najczęstszych jej przyczyn. W omawianym przypadku pomocny w różnicowaniu i ustaleniu rozpoznania był brak odchyleń w badaniu przedmiotowym oraz prawidłowa czynność wątroby. Dopiero możliwość wykonania badania molekularnego i wykazanie mutacji w kierunku obecności genotypu TA 7/7 w promotorze genu dla UDP-glukuronylotransferazy 1 umożliwiły jednak ustalenie pewnego rozpoznania.