lek. Katarzyna Chada-Borowiecka

dr hab. n. med. Dariusz Gruszfeld, prof. IPCZD

prof. dr hab. n. med. Anna Dobrzańska

Stan spowodowany upośledzeniem czynności wydzielniczej komórki wątrobowej w zakresie syntezy i wydzielania żółci do dwunastnicy lub też mechaniczne zatrzymanie jej odpływu z wątroby nazywamy cholestazą (gr. cholestasis, tj. zastój żółci)^1,2. Chociaż cholestaza i hiperbilirubinemia nie są synonimami, to podwyższone stężenie bilirubiny bezpośredniej jest praktycznym wskaźnikiem klinicznym cholestazy. Żółć jest wytwarzana przez hepatocyty, z których zostaje wydzielona jako żółć kanalikowa. Zawiera ona kwasy żółciowe, fosfolipidy, cholesterol oraz bilirubinę. Kanalikami dostaje się do pęcherzyka żółciowego, gdzie jest odwadniana i magazynowana. Treść pokarmowa bogata w tłuszcze powoduje uwolnienie żółci z pęcherzyka do dwunastnicy². System dróg żółciowych noworodków jest strukturalnie i funkcjonalnie niedojrzały, co dodatkowo sprzyja rozwojowi cholestazy w tej grupie wiekowej³.

Występowanie żółtaczki u noworodków jest dość powszechne. Ważne jest jednak odróżnienie tej przebiegającej z przewagą bilirubiny niesprzężonej, która zwykle ma łagodny charakter, od zawsze patologicznej żółtaczki cholestatycznej^3,4. Rozpoznanie cholestazy u noworodka jest kluczowe ze względu na konieczność wdrożenia pilnej diagnostyki i leczenia¹.

Według najnowszych wytycznych North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) i European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) z 2017 roku u wszystkich noworodków karmionych piersią z żółtaczką utrzymującą się powyżej 3 tygodni, a u dzieci karmionych mlekiem modyfikowanym z żółtaczką trwającą ponad 2 tygodnie należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku cholestazy poprzez ocenę stężenia bilirubiny całkowitej i jej frakcji sprzężonej w surowicy (zalecenie 1A). Zgodnie z tymi zaleceniami za nieprawidłowe i wymagające dalszej diagnostyki uznaje się stężenie bilirubiny sprzężonej powyżej 1 mg/dl, niezależnie od stężenia bilirubiny całkowitej (zalecenie 1A)¹.

Etiologia i zasady diagnostyki różnicowej

Częstość występowania cholestazy u noworodków donoszonych wynosi blisko 1 przypadek na 2500 żywych urodzeń¹. Przyczyn tej patologii może być wiele. U dzieci urodzonych w terminie w rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić przede wszystkim atrezję dróg żółciowych (BA – biliary atresia)^4-6. Pozostaje ona najczęstszą przyczyną żółtaczki cholestatycznej w tej grupie pacjentów i stanowi 25-40% wszystkich przyczyn^1,7. Stwierdzenie atrezji na początku procesu diagnostycznego jest niezwykle ważne, ponieważ wiąże się z koniecznością wykonania pilnego zabiegu hepatoportoenterostomii, optymalnie do 60 doby życia. W przeciwnym razie utrzymujący się zastój żółci doprowadza w krótkim czasie do marskości wątroby^3,6,8.

Istnieją szczególne objawy kliniczne, tzw. czerwone flagi, które mogą sugerować atrezję dróg żółciowych. Są to: acholiczne stolce, cholestaza z dużym stężeniem γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP – gamma-glutamyltranspeptidase) bez alternatywnej etiologii, brak pęcherzyka żółciowego w badaniu ultrasonograficznym (USG)¹.

Niezbędne jest równoległe prowadzenie diagnostyki zmierzającej do wykluczenia innych znanych przyczyn cholestazy wewnątrzwątrobowej, szczególnie tych, w których wdrożenie odpowiedniego postępowania może zapobiec wystąpieniu groźnych powikłań⁴.

W pierwszej kolejności należy wyeliminować zakażenie uogólnione oraz infekcje wrodzone, zwłaszcza z grupy TORCH (toxoplasmosis – toksoplazmoza, other agents – inne zakażenia, rubella – różyczka, cytomegalovirus – cytomegalia, herpes simplex – zakażenia wywołane wirusem herpes), które stanowią łącznie około 5% przyczyn⁹.

Ważne jest także wykluczenie chorób metabolicznych, takich jak m.in. galaktozemia czy tyrozynemia, w których wdrożenie odpowiedniego postępowania zapobiega dalszemu pogorszeniu stanu pacjenta^4,8.

Tabela 1. Przyczyny cholestazy u noworodka^1,3,7,8

Inne przyczyny to: niedobór α₁-antytrypsyny (10%)⁷, zespół Alagille’a (5%)⁷, niedoczynność tarczycy, mukowiscydozę oraz wiele rzadszych, które przedstawiono w tabeli 1^1,3,7,8.

Po wykluczeniu najczęstszych przyczyn cholestazy dalsza szczegółowa diagnostyka powinna być ukierunkowana i prowadzona w porozumieniu z gastroenterologiem w zależności od podejrzewanej etiologii¹. Przedstawione postępowanie różnicowe jest typowe przede wszystkim dla noworodków urodzonych w terminie. Cholestaza u wcześniaków (<34 t.c.) w porównaniu z noworodkami donoszonymi występuje częściej i może dotyczyć 20% tych dzieci¹. Częstość występowania jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia dojrzałości i masy urodzeniowej noworodka oraz wprost proporcjonalna do istniejących dodatkowych czynników ryzyka. W tej grupie dzieci etiologia cholestazy jest zwykle wieloczynnikowa. Najczęściej jest ona związana z długotrwałym żywieniem pozajelitowym (PNALD – parenteral nutrition associated liver disease)^5,10.

Ponadto w rozwoju cholestazy znaczenie mają: martwicze zapalenie jelit (NEC – necrotizing enterocolitis), zabiegi chirurgiczne w obrębie przewodu pokarmowego, niedożywienie oraz leki¹⁰. Czas prowadzenia żywienia pozajelitowego (TPN – total parenteral nutrition) >14 dni oraz rodzaj stosowanej emulsji tłuszczowej są istotnymi czynnikami ryzyka rozwoju cholestazy^10-12.