Ta postać PP może być wynikiem następujących stanów patologicznych:

• zmian nowotworowych w obrębie przysadki i/lub podwzgórza, takich jak: hamartoma, glioma, astrocytoma, craniopharyngioma, i innych rzadziej występujących guzów
• zmian nienowotworowych, takich jak: wady rozwojowe, torbiele pajęczynówki, urazy, stany pozapalne lub po napromieniowaniu OUN, nerwiakowłókniakowatość (neurofibromatosis), stwardnienie guzowate, wrodzone zespoły genetyczne (aktywujące mutacje genu lub receptora kisspeptyny, disomia matczynego chromosomu 14)⁸.

W tej postaci przedwczesnego pokwitania diagnozę ułatwiają zmiany w badaniach obrazowych OUN (MR, TK) typowe dla danego schorzenia. U pacjentów mogą występować dodatkowe zaburzenia neurologiczne, tj. bóle głowy, wymioty, zaburzenia widzenia, padaczka. Konieczna jest w tych przypadkach ocena neurologiczna, okulistyczna z badaniem dna oka i pola widzenia oraz neurochirurgiczna. Postępowanie terapeutyczne podobnie jak w przypadku idiopatycznego GZPD polega na terapii analogami GnRH, a także na chirurgicznym usunięciu guza w zależności od możliwości technicznych, ewentualnie na zastosowaniu zależnie od potrzeb radioterapii lub chemioterapii³.

Szczególnym rodzajem guza jest hamartoma, który ze względu na budowę histologiczną podobną do struktury podwzgórza może działać jako ektopowy generator pulsacyjnego wydzielania GnRH. Objawy przedwczesnego pokwitania w przypadku hamartoma występują najczęściej już przed 2 rokiem życia. Dlatego ważne jest wykonanie testu z GnRH u dziewczynek już w tak wczesnym wieku w celu różnicowania hamartoma z łagodną formą PP, jaką jest thelarche praecox. Leczenie operacyjne tego guza sprawia duże trudności techniczne ze względu na jego lokalizację w pobliżu skrzyżowania nerwów wzrokowych. Konieczne jest monitorowanie wzrostu hamartoma w badaniach obrazowych okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (MR) pod kontrolą neurochirurga².

GZPD wywołane przewlekłą ekspozycją na steroidy płciowe

Przewlekła hiperandrogenemia najczęściej jest następstwem zbyt późno rozpoczętego leczenia wrodzonego przerostu nadnerczy lub guzów gonad (np. leydigioma) albo hormonalnie czynnych guzów nadnerczy. U chorych z rzekomym przedwczesnym pokwitaniem może dojść do przedwczesnej aktywacji układu podwzgórzowo-przysadkowego. Obserwuje się to zwykle wtedy, gdy wiek kostny dziecka przekracza 11 lat. Leczenie polega, tak jak w przypadku postaci idiopatycznych GZPD czy przyczyn organicznych, na zastosowaniu analogów GnRH³.

Rzekome przedwczesne dojrzewanie płciowe (GnRH-niezależne)

Rzekome przedwczesne pokwitanie w przeciwieństwie do prawdziwego nie jest związane z uaktywnieniem osi podwzgórze–przysadka–gonady. Wydzielanie hormonów płciowych następuje autonomicznie, niezależnie od tego układu. Ta postać pubertas praecox jest znacznie częstsza u chłopców niż u dziewcząt. Może przybierać formę zarówno izoseksualną (zgodną z płcią), jak i heteroseksualną (niezgodną z płcią, prowadzącą do maskulinizacji dziewcząt i feminizacji chłopców)^1-5.

Cechą GNPD jest występowanie wyłącznie zmian hormonalnych, bez pojawienia się zdolności rozrodczych. Dziewczęta mogą co prawda miesiączkować, ale są to cykle jednofazowe, bezowulacyjne. U chłopców obserwuje się jedynie potentia coeundi, a nie potentia generandi. Stężenia hormonów płciowych we krwi (estradiolu i testosteronu) osiągają wartości takie jak w okresie pokwitania oraz u dorosłych, natomiast stężenia gonadotropin (LH i FSH) są małe. Jest to związane z ujemnym sprzężeniem zwrotnym dotyczącym gonadotropin. Jedynym wyjątkiem jest guz chorionepithelioma, który sam produkuje gonadotropiny. W tym przypadku test GnRH wypada podobnie jak w prawdziwym pubertas praecox^1-5.

Istnieje wiele przyczyn GNPD³. W zależności od etiopatogenezy u obu płci może dochodzić do pojawienia się wtórnych cech płciowych izoseksualnych albo heteroseksualnych.

Przyczyny GNPD u dziewcząt

1. Postać izoseksualna:
   • nowotwory jajnika (głównie ziarniszczaka) lub nadnerczy produkujące estrogeny – ich rozpoznanie potwierdza się na podstawie badań: USG, TK, MR jajników, nadnerczy
   • torbiele jajników – patomechanizm ich powstawania nie jest wyjaśniony, a obecność w jajniku wiąże się z wydzielaniem estradiolu, który doprowadza u dziewczynek do powiększenia piersi, macicy i endometrium. Atrezja torbieli powoduje zmniejszenie wydzielania estrogenów i w przypadku już rozwiniętego endometrium może skutkować wystąpieniem krwawienia z dróg rodnych. Torbiele należy różnicować z hormonalnie czynnymi guzami jajnika
   • zespół McCune'a-Albrighta – jest on rozpoznawany na podstawie triady objawów, takich jak: dysplazja włóknista kości długich z patologiczną skłonnością do złamań, przebarwienia skórne typu café au lait, hormonalnie czynne torbiele jajników. Krwawienie miesiączkowe może być pierwszym objawem przedwczesnego pokwitania. Autonomiczne wydzielanie estrogenów jest wywołane mutacją aktywującą białka G, uczestniczącego w regulacji czynności wydzielniczej komórek. Następuje stałe pobudzanie komórek jajnika do produkcji steroidów płciowych, co powoduje małe wyrzuty LH i FSH na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego. W przebiegu tego zespołu mogą także występować: hiperprolaktynemia, gigantyzm lub akromegalia, nadczynność tarczycy i przytarczyc, gruczolakowaty przerost nadnerczy⁶
   • pierwotna niedoczynność tarczycy – hormon tyreotropowy (TSH – thyroid stimulating hormone) może wpływać na receptory FSH i wywoływać efekt pobudzenia gonadotropin
   • ekspozycja na egzogenne estrogeny (postać jatrogenna) – objawy pokwitania ustępują po odstawieniu hormonów.
2. Postać heteroseksualna:
   • wrodzony przerost nadnerczy (najczęściej niedobór 21-hydroksylazy) – nadmiar androgenów może spowodować już w okresie życia płodowego rozwój zewnętrznych narządów płciowych w kierunku męskim. Stopień wirylizacji (oceniany za pomocą skali Pradera) zależy od ilości krążących androgenów. W nieklasycznej postaci niedoboru 21-hydroksylazy rozwój zewnętrznych narządów płciowych u noworodków płci żeńskiej jest prawidłowy. Dopiero w kolejnych latach może dojść u dziewczynki do pojawienia się cech wirylizacji (przerostu łechtaczki, hirsutyzmu, zmian trądzikowych)
   • guzy nadnerczy wydzielające androgeny – ich rozpoznanie ustala się na podstawie badania TK lub MR, a w surowicy krwi obserwuje się podwyższone stężenia androgenów (DHEA-S, testosteronu, androstendionu)
   • wirylizujące guzy jajnika wydzielające androgeny⁹
   • ekspozycja na egzogenne androgeny³.

Przyczyny GNPD u chłopców

1. Postać izoseksualna:
   • guzy wydzielające ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG – human chorionic gonadotropin), takie jak: wątrobiak zarodkowy (hepatoblastoma), nabłoniak kosmówkowy (chorionepithelioma), rozrodczak pozagonadalny (germinoma), potworniak (teratoma). Wydzielana przez te guzy hCG ma strukturę podobną do LH i stymuluje komórki Leydiga w jądrach do sekrecji testosteronu, co skutkuje rozwojem wtórnych cech płciowych
   • wrodzony przerost nadnerczy – nadmiar androgenów objawia się gwałtownym przyspieszeniem tempa wzrastania oraz pojawieniem się owłosienia łonowego i powiększeniem prącia, podczas gdy jądra nie powiększają się i zachowują wymiary przedpokwitaniowe (objętość do 3 ml)
   • guzy nadnercza wydzielające androgeny
   • nowotwory jąder wywodzące się z komórek Leydiga (leydigioma) – u chłopców z PP występują niebolesne powiększenie i wzmożona konsystencja jądra. Objawy kliniczne hormonalnej czynności guza cofają się zwykle po leczeniu operacyjnym
   • testotoksykoza – charakteryzuje się przedwczesnym dojrzewaniem komórek Leydiga i komórek rozrodczych w jądrach. Przyczyną tego zaburzenia jest genetycznie uwarunkowana stała aktywacja receptora LH. Może ono występować rodzinnie lub sporadycznie. Wydzielanie testosteronu i objawy pokwitania pojawiają się wcześnie (około 2 roku życia) i szybko się nasilają¹⁰
   • zespół McCune'a-Albrighta⁶
   • pierwotna niedoczynność tarczycy.

Leczenie GNPD jest uzależnione od przyczyny, która doprowadziła do pojawienia się objawów przedwczesnego pokwitania wywołanych nadmiarem hormonów płciowych.

U dziewcząt i chłopców z wrodzonym przerostem nadnerczy stosuje się substytucyjne dawki glikokortykosteroidów. Dziewczętom z nawracającymi torbielami jajników, które wydzielają estrogeny, podaje się pochodne progesteronu. Chłopcom z testotoksykozą, prowadzącą do nadmiernej syntezy testosteronu przez jądra, zaleca się zastosowanie ketokonazolu, który blokuje 17,20-liazę w gonadach. Hormonalnie czynne guzy gonad i nadnerczy należy leczyć operacyjnie. Można także wdrożyć terapię lekami blokującymi specyficzne receptory obwodowe dla hormonów płciowych (np. octanem cyproteronu, tamoksyfenem). Pierwotną niedoczynność tarczycy leczy się substytucyjnymi dawkami L-tyroksyny^1-5,11.

Podsumowanie

Diagnostykę przedwczesnego dojrzewania płciowego należy rozpocząć od wykonania dokładnego badania przedmiotowego z oceną rozwoju wtórnych cech płciowych (według skali Tannera) oraz tempa wzrastania. Trzeba ustalić, czy objawy kliniczne przedwczesnego pokwitania mają charakter izolowany, tzn. czy ograniczają się wyłącznie do jednej cechy PP (np. rozwoju piersi lub owłosienia łonowego), czy też tych symptomów jest więcej. Znając typowy wiek wystąpienia i symptomy izolowanych łagodnych wariantów PP (thelarche praecox: 1-3 rok życia, adrenarche praecox: 6-8 rok życia), wystarczy dziecko obserwować po konsultacji z endokrynologiem. Jeśli jednak objawy pubertas praecox postępują lub wskazują na prawdziwe bądź rzekome PP, konieczne jest wykonanie szeregu badań (hormonalnych, obrazowych) w ramach specjalistycznej diagnostyki endokrynologicznej. Nierozpoznanie w odpowiednim czasie i nieleczenie niektórych schorzeń prowadzących do PP może bowiem przyczyniać się do wielu niekorzystnych konsekwencji zdrowotnych dla dziecka.