Schizofrenia to przewlekła, ciężka i powodująca znaczną niesprawność choroba psychiczna, która dotyka około 1 proc. populacji, jej nawrotowość wynosi zaś około 75 proc. Podstawową metodą jej leczenia pozostają leki przeciwpsychotyczne (LPP) klasyczne i atypowe. Ocenia się, że dobrą odpowiedź na leczenie uzyskuje 40-50 proc. pacjentów, częściową poprawę osiąga kolejne 30-40 proc., co oznacza, że około 20 proc. chorych nie reaguje na zastosowaną terapię.[1]

Definicje

Jednym z podstawowych problemów, z jakimi stykają się badacze zajmujący się zagadnieniem lekooporności w schizofrenii, jest brak jednoznacznej definicji tego pojęcia. Termin schizofrenia oporna na leczenie (TRS, treatment resistant schizophrenia) nie jest odrębną kategorią diagnostyczną. Oznacza to, że ani klasyfikacja ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases), ani DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) nie wyodrębniają takiego podtypu schizofrenii, chociaż obie klasyfikacje wyróżniają ciągły wzorzec przebiegu choroby. Najprostszą definicję TRS stworzył Taylor, definiując ją jako brak odpowiedzi na optymalne leczenie.[2] Inną, również prostą, definicję funkcjonalną stworzył Meltzer, określając TRS jako nieosiągnięcie przedchorobowego poziomu funkcjonowania.[3] Kane jest autorem klasycznej, najpowszechniej stosowanej definicji TRS. Zgodnie z nią lekooporność stwierdza się w przypadku nieskutecznego leczenia co najmniej trzema LPP stosowanymi w dawce odpowiadającej 1000 mg/dobę chloropromazyny.[4] Rozwinięciem jest definicja Suzuki, zgodnie z którą TRS to niepowodzenie ≥ 2 kuracji przeciwpsychotycznych ekwiwalentem chloropromazyny w dawce ≥ 600 mg/dobę przez ≥ 6 kolejnych tygodni.[5] Podstawową wadą tych dwóch definicji jest brak jednoznacznego algorytmu przeliczania dawki LPP na ekwiwalent chloropromazyny. Nie zostało również określone, w jaki sposób przeliczać dawki u pacjentów przyjmujących więcej niż jeden LPP lub kombinację LPP z innym lekiem psychotropowym. Ponadto część badaczy preferuje porównywanie tzw. określonej dawki dobowej (DDD, defined daily dose), podkreślając jednocześnie znaczne rozbieżności pomiędzy wartościami DDD i ekwiwalentami chloropromazyny.[6] DDD definiuje się jako przeciętną dawkę dzienną leku stosowanego w celu leczenia głównego wskazania u osób dorosłych. Aktualizowany wykaz wartości DDD jest prowadzony przez WHO. Dane dla leków psychotropowych znajdują się na stronie: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=N

Najbardziej kompleksowa definicja TRS została zaproponowana przez International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP, http://www.ipap.org).

Kryteria IPAP to:

1) brak okresu dobrego funkcjonowania w ciągu ostatnich pięciu lat,

2) nieskuteczne leczenie co najmniej dwoma LPP z dwóch różnych klas chemicznych stosowanymi przez co najmniej cztery-sześć tygodni w dawkach odpowiadających ≥ 400 mg chloropromazyny lub 5 mg rysperydonu,

3) umiarkowane do ciężkiego nasilenie objawów psychopatologicznych:

• objawy pozytywne, negatywne, poznawcze,
• zaburzenia nastroju,
• zachowania lub myśli suicydalne,
• zachowania agresywne.

Ponadto, IPAP wyróżnia dwa podtypy TRS:

1) schizofrenia „kraepelinowska”, z głęboką i trwałą deterioracją funkcji poznawczych,

2) schizofrenia „deficytowa”, z nasilonymi i utrzymującymi się objawami negatywnymi.

Niezależnie od stosowanych kryteriów, podczas diagnozowania lekooporności (nie tylko w schizofrenii) kluczową kwestią jest określenie, czy brak skuteczności leczenia nie wynika z faktu niestosowania się do zaleceń (dostępne dane wskazują, że około 50 proc. pacjentów przerywa leczenie w pierwszym roku po zakończeniu hospitalizacji, a 75 proc. w ciągu dwóch lat). Ponadto, ważne jest różnicowanie TRS z przewlekłymi formami przebiegu schizofrenii (do 80 proc. pacjentów). W trakcie schizofrenii mogą przewlekle utrzymywać się objawy psychopatologiczne, zaś trwała remisja lub wyzdrowienie są rzadkie. W przeciwieństwie do TRS, przewlekłość schizofrenii jest związana z pozytywną odpowiedzią na leczenie LPP, co przejawia się dobrą kontrolą objawów choroby przez co najmniej sześć miesięcy lub częściowym powrotem przedchorobowego poziomu funkcjonowania. Powszechnie przyjętym kryterium odpowiedzi na leczenie jest redukcja o ≥ 20 proc. nasilenia objawów w wybranej skali klinicznej, np. PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) lub BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale).

Szczególnym podtypem TRS jest schizofrenia oporna na leczenie klozapiną (CRS, clozapine-resistant schizophrenia), określana również mianem schizofrenii skrajnie lekoopornej (ultraresistant). CRS to podtyp TRS, w którym nie uzyskuje się istotnej poprawy po zastosowaniu klozapiny. Kryteria rozpoznania CRS zostały zoperacjonalizowane przez Mouaffaka[7] i obejmują:

1) brak poprawy, mimo podawania klozapiny przez co najmniej osiem tygodni przy poziomie leku we krwi > 350 µg/L,

2) brak okresu dobrego funkcjonowania społecznego i zawodowego ≥ 5 lat,

3) nasilenie psychopatologii – w skali GAF (Global Assessment of Functioning) ≥ 40, w skali BPRS ≥ 45 punktów, w skali CGI (Clinical Global Impression) ≥ 4.

Aby rozpoznać CRS, należy potwierdzić, że: