Leczenie kiły u chorych zakażonych HIV: systematyczny przegląd piśmiennictwa

Od lat 40. XX w. penicylina (pnc) pozostaje podstawowym lekiem w leczeniu zakażenia krętkiem bladym, który wciąż jest na nią wrażliwy. Możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych (w tym wstrząsu anafilaktycznego, reakcji Hoigné), reakcji Jarischa-Herxheimera-Łukasiewicza, a ponadto konieczność podawania parenteralnego (w przypadku penicyliny prokainowej – codziennego, a krystalicznej – kilka razy dziennie) oraz wprowadzenie nowych antybiotyków skłaniały do poszukiwania alternatywnych metod terapii kiły.

W 1982 r. Johnson i wsp. opublikowali wyniki badań nad skuteczną terapią ceftriaksonem w doświadczalnej kile królików, a cztery lata późnej Hook i wsp. w leczeniu bezobjawowej kiły układu nerwowego. Nowy rozdział w leczeniu schorzeń bakteryjnych, także przenoszonych drogą płciową, otworzyło stosowanie antybiotyku w pojedynczej dawce. W leczeniu kiły wczesnej lekiem z wyboru, według zaleceń International Union Against Sexually Transmitted Infections (IUSTI), a także zaleceń amerykańskich opracowywanych przez Centers for Diseases Control and Prevention (CDC) jest jednorazowa dawka (2,4 miliona jednostek) długo działającej penicyliny benzatynowej. Nowym lekiem, który mógł potencjalnie zastąpić penicylinę w leczeniu kiły, była azytromycyna. Pierwsze doniesienia o jej skuteczności w doświadczalnej kile królików opublikowali w bazie Medline Lukehart i wsp. w 1990 r. Wydawało się, że pojedyncza dawka 1,0 g (lub 2 × 1,0 g w odstępie tygodnia) będzie skuteczna w leczeniu kiły. Problemem stały się doniesienia na temat rosnącej oporności szczepów Treponema pallidum ssp. pallidum na azytromycynę: w San Francisco częstość szczepów T. pallidum opornych na azytromycynę wzrosła z 0% w 2000 r. do 56% w 2004 r. Azytromycyna została uwzględniona (w pojedynczej dawce 2,0 g) w leczeniu kiły wczesnej w zaleceniach IUSTI, natomiast w zaleceniach CDC – tylko gdy leczenie penicyliną ani doksycykliną jest niemożliwe (przeciwwskazana jednak w leczeniu ciężarnych oraz mężczyzn homoseksualnych).

Szczególnym wyzwaniem, które jest przedmiotem analizowanego artykułu, jest leczenie kiły u osób zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Na podstawie badań amerykańskich szacuje się, że od 16% wszystkich chorych na kiłę jest również zakażonych HIV. Wśród homoseksualnych mężczyzn ta liczba może sięgać 70%.

Autorzy artykułu podjęli się systematycznego przeglądu wyników badań dotyczących skuteczności leczenia różnych okresów kiły, a także kiły ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u osób zakażonych HIV. Mimo że kryteria analizowanych publikacji nie były szczególnie ostre (poza potwierdzeniem rozpoznania kiły metodami laboratoryjnymi badanie musiało obejmować co najmniej 10 osób, w tym co najmniej jedną zakażoną HIV, a serokonwersja była znana ± rok od zakażenia krętkiem bladym, dobrze udokumentowane leczenie – lek, jego dawka i czas terapii oraz co najmniej 6-miesięczną kontrolę po leczeniu), okazało się, że kryteria te spełniły jedynie 23 publikacje z lat 1992-2008, w tym jedno streszczenie konferencyjne.

Kontrowersyjne natomiast mogą wydawać się arbitralnie przyjęte przez autorów kryteria niepowodzenia leczenia, szczególnie serologiczne. W badaniach klinicznych stwierdzono, że nawet około lub nawet ponad 15% pacjentów HIV (–) po leczeniu kiły wczesnej może nie odpowiadać pożądanym czterokrotnym spadkiem miana odczynów klasycznych po 6 miesiącach, co po wykluczeniu reinfekcji powinno jednak sugerować konieczność pogłębienia diagnostyki, szczególnie w kierunku współistniejącego zakażenia HIV lub nierozpoznanej kiły OUN. Brak czterokrotnego zmniejszenia miana odczynów klasycznych po leczeniu kiły późnej nie musi oznaczać niepowodzenia leczniczego. Uważa się, że po leczeniu kiły utajonej późnej wystarczającym dowodem serologicznym skutecznej terapii jest stałe, na ogół niskie, miano odczynów klasycznych, utrzymujące się w kolejnych badaniach. Oczywiście co najmniej czterokrotny wzrost miana tych odczynów powinien świadczyć o reaktywacji zakażenia lub reinfekcji, które nie mogą być odróżnione bez wiarygodnych danych z badania podmiotowego. Szczególnie u osób zakażonych HIV utrzymywanie się dodatnich odczynów klasycznych nie musi świadczyć jednoznacznie o niepowodzeniu leczniczym.

Najwięcej pacjentów w analizowanych badaniach (n=245) chorowało na kiłę utajoną późną (leczoną długo działającą pnc benzatynową w 3 dawkach po 2,4 miliona jednostek), w następnej kolejności – kiłę wczesną (n=197) leczoną pojedynczą dawką pnc benzatynowej (2,4 miliona jednostek), 68 – kiłę OUN leczoną pnc krystaliczną (18-24 miliony jednostek/24 h przez 10-14 dni), 19 – cefriaksonem. Odsetek niepowodzeń odpowiedzi serologicznej wynosił odpowiednio: 19,4-31%, 6,9-22,4% oraz 27,3-27,8%. Trzynaście badań oceniało skuteczność terapii kiły w grupach obejmujących powyżej 10 pacjentów HIV (+), a jedynie cztery z nich grupę kontrolną – pacjentów z tych samym rozpoznaniem i HIV (–). Prawdopodobieństwo niepowodzenia leczniczego w grupie chorych z kiłą wczesną leczonych pojedynczą dawką pcn benzatynowej wynosiło od 6,9 do 22,4% i było wyższe niż stwierdzone w jedynym badaniu, w którym stosowano w podobnej grupie chorych pojedynczą (2,0 g) dawkę azytromycyny. Najmniejsze prawdopodobieństwo niepowodzenia leczniczego (około 1%) zaobserwowano w grupie chorych na kiłę wczesną leczonych przez 17 dni penicyliną prokainową w dawce 2,4 miliona j./24 h z probenecydem (4 × 0,5 g), co nie jest terapią standardową zalecaną zarówno w Europie, jak i USA. U ponad ¼ pacjentów HIV (+) z kiłą OUN (autorzy nie precyzują objawową czy bezobjawową) stwierdzono prawdopodobieństwo niepowodzenia leczniczego po leczeniu standardową wg zaleceń CDC dawką pnc krystalicznej (18-24 miliony jednostek/24 h w 6 dawkach podzielonych przez 10 dni). Zalecenia IUSTI na pierwszym miejscu wymieniają leczenie podobną dawką pnc krystalicznej, ale dłużej: przez 18-21 dni.

O częstszym niepowodzeniu serologicznym po leczeniu kiły u osób zakażonych HIV, co może powodować trudności diagnostyczne i konieczność poszerzenia diagnostyki lub ponowne leczenie, decydują w największym stopniu zaburzenia immunologiczne. Stwierdzono, że chorzy, u których wiremia jest niska i mają większą liczbę komórek CD4+, odpowiedź serologiczna po leczeniu kiły jest szybsza. Zatem wpływ na nią mają: odnowa układu immunologicznego pod wpływem leczenia antyretrowirusowego, hamowanie namnażania się wirusa oraz poprawa funkcji limfocytów B.

Według zaleceń IUSTI z 2008 r., u osób zakażonych HIV miana odczynów klasycznych po leczeniu mogą obniżać się wolniej, co nie musi być wykładnikiem niepowodzenia leczenia. Część autorów sugeruje wykonywanie u każdego pacjenta zakażonego HIV badania płynu mózgowo-rdzeniowego z kiłą późną lub o nieznanym czasie trwania, ale w świetle badań zwiększone ryzyko zajęcia OUN ma miejsce u osób, u których miano odczynu VDRL w surowicy wynosi ponad 1:32, a liczba komórek CD4 <200/µl (wg CDC: ≤350/µl). W tej grupie również należy spodziewać się wolniejszej normalizacji parametrów stanu zapalnego w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Obecnie nie ma pewnych dowodów, na co również wskazują autorzy artykułu, że leczenie kiły u osób zakażonych HIV powinno odbywać się na innych zasadach niż u HIV (–). Zgodnie z zaleceniami europejskimi lekami pierwszego rzutu są: penicylina benzatynowa (w kile wczesnej 2,4 mln jednorazowo, w kile późnej – 3 dawki w odstępach ośmiu dni, także wg CDC) lub penicylina prokainowa 600 000 j./24 h (w kile wczesnej przez 10-14 dni, a w kile późnej 17-21 dni). W leczeniu kiły układu nerwowego terapią z wyboru jest dożylne stosowanie penicyliny krystalicznej 12-24 miliony jednostek na dobę w dawkach podzielonych przez 18-21 dni lub penicyliny prokainowej 1,2-2,4 miliona jednostek domięśniowo z  probenecydem 4 × 0,5 g (10-17 dni). Zaleca się jednak u pacjentów HIV (+) częstszą i dłuższą kontrolę po leczeniu: po 1, 2, 3, 6, 9, 12 i 24 miesiącach (wg CDC: po 3, 6, 9, 12 i 24 miesiącach). Po leczeniu kiły wczesnej miano odczynów klasycznych powinno obniżyć się czterokrotnie po 12 miesiącach u pacjentów HIV (+). Po leczeniu kiły późnej analogiczna odpowiedź serologiczna zazwyczaj nie występuje i nie jest wymagana do potwierdzenia skuteczności leczenia.

Niepowodzenie leczenia (definiowane wg CDC jako obecność objawów lub dolegliwości ewentualnie trwały czterokrotny wzrost miana przeciwciał w odczynach klasycznych) należy traktować w ten sam sposób jak u osób HIV (–). Według CDC u chorych, u których miano odczynów klasycznych nie zmniejsza się czterokrotnie po 6-12 miesiącach, przy prawidłowym badaniu wyniku płynu mózgowo-rdzeniowego zalecane jest ponowne leczenie penicyliną benzatynową w dawce 2,4 miliona jednostek domięśniowo co tydzień przez 3 tygodnie.

Podsumowując, autorzy publikacji słusznie zwracają uwagę na niezwykle istotny fakt, że leczenie kiły u osób żyjących z HIV opiera się jak dotąd na dowodach medycznych niedostatecznej jakości i w rzeczywistości optymalna terapia nie jest znana.

Piśmiennictwo

French P i wsp. IUSTI: 2008 European Guidelines on the Mangament of Syphilis. Int J STD & AIDS 2009;20:300-3009.

Dostępne z: www.cdc.gov/std/treatment/2010/genital-ulcers.htm