Ostatnie badania laboratoryjne na zwierzętach wykazały, że ostre wahania lub szeroki zakres stężeń glukozy mogą pogorszyć stres oksydacyjny wywołany hiperglikemią¹¹. Podobnie w badaniach wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 dowiedziono, że wahania stężenia glukozy pogarszają funkcję śródbłonka i powodują wyższy poziom markerów stresu oksydacyjnego w porównaniu z utrzymującą się hiperglikemią¹². Dzięki badaniom klinicznym ustalono, że zmienność wartości glikemii może odgrywać rolę w rozwoju cukrzycowych powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych. Niedawne badanie z wykorzystaniem systemu ciągłego monitorowania glikemii wykazało znaczne wahania wartości glukozy we krwi u dzieci z cukrzycą typu 1, a także u dzieci z doskonałymi wartościami hemoglobiny glikowanej (HbA_1c). Sugeruje to, że oprócz HbA_1c zmienność stężenia glukozy może mieć wartość predykcyjną dla rozwoju powikłań cukrzycowych.

Jednym z czynników przyczyniających się do uszkodzenia włókien nerwowych jest niedotlenienie – hipoksja tkanek, która ma wielorakie uwarunkowania. Przede wszystkim może być związana ze zmianami miażdżycowymi naczyń krwionośnych, zarówno dużych naczyń kończyn dolnych, jak i drobnych naczyń, w tym odpowiedzialnych za unaczynienie włókien nerwowych. Opisywano związek ze zmianami strukturalnymi drobnych naczyń krwionośnych i postępującymi zmianami włókien nerwowych¹³. Polineuropatia często występuje u osób z cukrzycą typu 2 i wówczas zmiany naczyniowe nieraz wyprzedzają pojawienie się cukrzycy – tym można wytłumaczyć obecność polineuropatii w stanie przedcukrzycowym.

W przebiegu cukrzycy, zwłaszcza typu 1, często występują – np. w nowo rozpoznanej cukrzycy – ostre zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Są to stany, którym równolegle towarzyszą zaburzenia jonowe. Zaburzenia te mają negatywny wpływ na dostępność tlenu do tkanek i są przyczyną hipoksji tkanek. Na ostatnim etapie transportu tlenu do tkanek, z powodu obniżonego pH i obniżonego stężenia 2,3 DPG (hipofosfatemia), tlen z hemoglobiny nie jest uwalniany do tkanek tak jak w warunkach fizjologicznych¹⁴. Ponadto cząsteczki hemoglobiny ulegają glikacji i blokowane są miejsca wiązania hemoglobiny z tlenem, u palaczy dodatkowo zdolność transportu tlenu jest obniżona z powodu zwiększonej zawartości karboksyhemoglobiny, która również nie przyłącza cząsteczek tlenu. Dlatego też hiperglikemia pośrednio obniża potencjał krwinek czerwonych do transportu tlenu. Podobnie w stanie anemii z niedoboru żelaza może nasilić się polineuropatia cukrzycowa. Tym mechanizmem można tłumaczyć pojawienie się silnych dolegliwości bólowych typowych dla polineuropatii cukrzycowej kilka tygodni po rozpoznaniu cukrzycy u osób ze znaczną dekompensacją metaboliczną. Ma ona najczęściej charakter przejściowy, ale może być na tyle nasilona, że istotnie utrudnia codzienne funkcjonowanie pacjenta¹⁵.

Dyslipidemia, często towarzysząca stanom cukrzycowym, przyczynia się do pogłębienia stresu oksydacyjnego. Dyslipidemia spowodowana otyłością indukuje nadprodukcję kwasów tłuszczowych przez β-utlenianie. Proces ten wraz z biosyntezą deoksysfingolipidów zmniejsza produkcję ATP, co m.in. aktywuje sygnały zapalne, które prowadzą do dysfunkcji mitochondriów, retikulum endoplazmatycznego, uszkodzenia DNA i apoptozy komórek układu nerwowego¹⁶.

Immunologiczna patogeneza jest nadal przedmiotem dyskusji, jednak ostatnio dostrzeżono istotną rolę niektórych cytokin prozapalnych, np. interleukiny 6 (IL-6), w tym procesie. Przeprowadzono badania mające na celu ocenę, czy stężenie IL-6 wzrasta u pacjentów z neuropatią cukrzycową. Nie stwierdzono istotnej różnicy w stężeniu IL-6 w surowicy pomiędzy grupami kontrolnymi – osobami zdrowymi i pacjentami z cukrzycą typu 2 bez neuropatii. Odnotowano jednak znaczny wzrost stężenia IL-6 w surowicy u pacjentów z neuropatią cukrzycową z objawami bólowymi w porównaniu z grupami kontrolnymi. Ciekawe jest też to, że stężenie IL-6 w surowicy było wyższe u pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową niż u pacjentów z neuropatią cukrzycową bez objawów bólowych. Tym samym wysnuto wniosek, że IL-6 może mieć duże znaczenie w patogenezie bólu. Ponadto wyniki badań sugerują, że odgrywa ona rolę w uszkodzeniu aksonalnym nerwów obwodowych. Jej stężenie w surowicy może być również potencjalnym nieinwazyjnym markerem bolesnej neuropatii cukrzycowej i pomóc odróżnić ból związany z neuropatią cukrzycową od innych przyczyn bólu u pacjentów z cukrzycą. Szeroko zakrojone wieloośrodkowe badania prospektywne wydają się konieczne w celu oceny roli IL-6 w patogenezie neuropatii cukrzycowej, a przede wszystkim tego, czy modulacja jej funkcji może mieć działanie terapeutyczne w neuropatii cukrzycowej¹⁷.

Pozacukrzycowe przyczyny polineuropatii

Chociaż polineuropatia obwodowa jest często spotykana u pacjentów z cukrzycą lub u tych nadmiernie spożywających alkohol, to nie należy zapomnieć o innych jej przyczynach, jak chociażby amyloidoza, ludzki wirus niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus), chemioterapia cisplatyną czy choroba Charcota-Mariego-Tootha. Typowe objawy większości polineuropatii obwodowych obejmują parestezje, drętwienie lub ból w kończynach dystalnych, głównie w zakresie stóp i dłoni. Niektóre z nich mogą być ostre, podczas gdy w wielu przypadkach mają bardziej podstępny początek. Pacjent opisuje trudności z zapinaniem guzików przy ubraniach lub potykanie się o własne stopy, co może być oznaką stopniowego postępu choroby. Dziedziczne polineuropatie mogą objawiać się ataksją i skurczami mięśni, podczas gdy w nabytych polineuropatiach zwykle występują objawy pieczenia lub parestezji.

W diagnostyce ważne jest, aby zebrać szczegółowy wywiad, obejmujący przyjmowane przez chorego leki, stosowaną dietę, dane społeczne, rodzinne i zawodowe. Narażenie na kontakt z metalami ciężkimi lub niektóre leki, takie jak winkrystyna i amiodaron, a także niedoczynność tarczycy lub niedobór witaminy B₁₂ wskazują na ryzyko rozwoju obwodowych polineuropatii. U pacjentów z dziedzicznymi ruchowo-czuciowymi neuropatiami (HMSN – hereditary motor and sensory neuropathy) w wywiadzie rodzinnym, tj. chorobami takimi jak choroba Charcota-Mariego-Tootha typu 1 (HMSN I) lub choroba Refsuma (HMSN IV), pojawienie się objawów neuropatii może wskazywać również przyczynę dziedziczną. Choroby zakaźne, takie jak borelioza i HIV, oraz choroby autoimmunologiczne, takie jak ostra zapalna polineuropatia demielinizacyjna (AIDP – acute inflammatory demyelinating polyneuropathy) lub przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP – chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), mogą również powodować objawy neuropatii obwodowej. Pacjenci z obwodową neuropatią cukrzycową często opisują rozkład drętwienia rąk i stóp w postaci zwrotów typu „rękawiczki” lub „skarpetki”. Towarzysząca głuchota, zaćma lub deformacje układu mięśniowo-szkieletowego wskazują na przyczynę dziedziczną. Dominująca neuropatia czuciowa może objawiać się zmniejszeniem poczucia światła, czucia dotyku lub wibracji, podczas gdy dystalne osłabienie mięśni i zmniejszenie odruchów głębokich mogą wskazywać na neuropatię dominującą ruchowo. Na przykład pacjent leczony dapsonem może wykazywać osłabienie mięśni oraz odruchów głębokich i wyniki badań elektrofizjologicznych wskazują u niego na aksonalną neuropatię ruchową. Z kolei pacjent, który jest leczony wysoką dawką cisplatyny, może zachować głębokie odruchy ze ścięgien, dobrą siłę mięśni, ale skarży się na nieprawidłowe czucie, osłabienie słuchu i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. W neuropatii obwodowej podczas leczenia cisplatyną badania elektrofizjologiczne często pokazują uszkodzenie głównie aksonów nerwów czuciowych¹⁸.

Rola statyn w rozwoju polineuropatii

Badania z lat ubiegłych przynosiły niespójne dane dotyczące związku pomiędzy stosowaniem statyn a polineuropatią. Przeprowadzono 2 metaanalizy. Analizy zbiorcze nie wykazały statystycznie istotnego związku pomiędzy stosowaniem statyn a ryzykiem incydentu neuropatii, z łącznym ilorazem szans wynoszącym 1,24 (przedział ufności 95% [CI – confidence interval], 0,88-1,76; I² 74%) i 0,82 (95% CI, 0,56-1,21; I² 80%) odpowiednio w grupach bez cukrzycy i z cukrzycą. W tym przeglądzie systematycznym i 2 metaanalizach zaobserwowano zatem brak istotnego związku pomiędzy stosowaniem statyn a ryzykiem neuropatii, stwierdzono jednak wysoki stopień niejednorodności metaanaliz¹⁹.

Profilaktyka i leczenie polineuropatii cukrzycowej

Cukrzycowa neuropatia obwodowa jest najczęstszym przewlekłym powikłaniem cukrzycy, które znacząco przyczynia się do rozwoju niepełnosprawności. Ponieważ jest to obecnie jedyne powikłanie mikronaczyniowe bez specyficznego leczenia przyczynowego, niezbędne są działania profilaktyczne. W celu określenia najskuteczniejszej strategii prewencyjnej uniknięcia lub opóźnienia pojawienia się i rozwoju neuropatii u pacjentów z cukrzycą dokonano przeglądu baz danych (PubMed, Scopus, CINAHL, PEDro i The Cochrane Library) od 1 stycznia 2010 r. do 31 sierpnia 2020 r. Wybrano 11 badań, które obejmowały 23 595 uczestników z cukrzycą. Oceniono terapie będące intensywną lub standardową kontrolą glikemii, leki stosowane w celu osiągnięcia kontroli glikemii oraz zalecenia dotyczące promocji zdrowego stylu życia i aktywności fizycznej. Okazało się, że intensywna kontrola glikemii przekładała się na znaczne zmniejszenie rozwoju neuropatii obwodowej u pacjentów z cukrzycą typu 1, natomiast modyfikacja stylu życia i aktywność fizyczna miały umiarkowany wpływ na jej rozwój u pacjentów z cukrzycą typu 2. Za główną strategię zapobiegawczą rozwoju neuropatii cukrzycowej uznano zatem intensywną kontrolę glikemii z docelowym stężeniem HbA_1c 6% u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 7,0-7,9% u pacjentów z cukrzycą typu 2, z uwzględnieniem modyfikacji stylu życia²⁰.

Terapia i zapobieganie neuropatii cukrzycowej

Wyróżnia się leczenie przyczynowe, ukierunkowane na usunięcie przyczyny, oraz objawowe, zwalczające lub zmniejszające występujące objawy.

Leczenie przyczynowe neuropatii cukrzycowej, tak jak każdego przewlekłego powikłania cukrzycy, polega na optymalnym dobraniu terapii w celu utrzymania zalecanej glikemii. Poprawa glikemii powoduje zmniejszenie dolegliwości i poprawę wyników badania w kierunku neuropatii. Należy również utrzymać zalecane stężenia cholesterolu we krwi, zadbać o prawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego, a także zaprzestać palenia papierosów i picia alkoholu. W leczeniu neuropatii stosuje się 2 preparaty: kwas α-liponowy i benfotiaminę. W przypadku zaawansowanej neuropatii można początkowo włączyć kwas α-liponowy we wlewie dożylnym, a następnie kontynuować leczenie doustne w postaci tabletek bądź – w przypadku mniej nasilonych dolegliwości – od razu rozpocząć leczenie doustne przez 3 miesiące. Benfotiaminę również przyjmuje się doustnie przez 3 miesiące.

Leczenie objawowe polega na łagodzeniu odczuwanych przez pacjenta dolegliwości za pomocą leków przeciwbólowych, przeciwdepresyjnych i przeciwdrgawkowych. Można też stosować fizykoterapię i akupunkturę. Rozwój neuropatii cukrzycowej da się również spowolnić dzięki umiarkowanemu wysiłkowi fizycznemu.

Na postępowanie w polineuropatii cukrzycowej składają się 3 główne zasady:

• leczenie przyczynowe, w tym modyfikacja stylu życia, intensywna kontrola glikemii i wieloczynnikowa prewencja ryzyka sercowo-naczyniowego
• terapia oparta na patogenezie
• leczenie bólu.

Lepsze zrozumienie podstawowej patofizjologii ma istotny wpływ na nowe metody diagnostyki i leczenia. Przykładem może być reduktaza aldozy – kluczowego enzymu szlaku poliolowego, którego aktywacja wpływa na rozwój neuropatii cukrzycowej (ryc. 1). Inhibitory reduktazy aldozy hamują aktywację szlaku poliolowego wywołaną przewlekłą hiperglikemią. W 3-letnim randomizowanym badaniu inhibitor reduktazy aldozy – epalrestat – był lekiem dobrze tolerowanym, istotnie hamował pogorszenie prędkości przewodzenia w nerwach ruchowych w porównaniu z nieleczoną grupą pacjentów.

Do początkowego leczenia objawowego bólu neuropatycznego wykorzystuje się ligandy podjednostki α₂δ kanału wapniowego zależnego od napięcia, takie jak pregabalina, a także inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny, takie jak duloksetyna. Są to 2 klasy zalecanych leków przeciwbólowych, które mogą być również stosowane w połączeniu. Trwają badania nad nowym ligandem podjednostki α₂δ – mirogabaliną, dla której wykazano istotną statystycznie znaczną ulgę w bólu neuropatycznym po podaniu dawki 30 mg/24 h w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Jednak skuteczność leczenia objawowego bólu neuropatycznego jest nadal ograniczona, zatem istnieje potrzeba opracowania nowych leków, których mechanizm działania będzie bardziej opierał się na patogenezie i szlakach sygnałowych obecnych w komórkach (ryc. 1)²¹.