Wprowadzenie

Zwiększone stężenie cholesterolu prowadzi do chorób serca i naczyń oraz przedwczesnych zgonów – stwierdzenie to nie budzi żadnych wątpliwości. W jednym z podsumowań obserwacji populacji Framingham stwierdzono istotne różnice w 30-letnim przeżyciu tylko w zależności od stężenia cholesterolu, tzn. nie biorąc pod uwagę innych czynników ryzyka. W grupie osób, u których stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło <180 mg/dl przeżyło 85%, a w grupie osób, u których stężenie cholesterolu wynosiło >260 mg/dl przeżyło tylko 66% [1]. W innych pracach zauważono, że stężenie cholesterolu całkowitego >200 mg/dl stwierdza się u 58% chorych z chorobą niedokrwienną serca, a zmniejszenie go o 10% zmniejsza śmiertelność z powodu choroby wieńcowej o 15%, a śmiertelność ogólną o 11% [2]. W wielu badaniach klinicznych dotyczących zarówno pierwotnej (AFCAPS, ASCOT, WOSCOPS), jak i wtórnej (4S, CARE, HPS, LIPID, PROVE-IT, TNT) prewencji choroby niedokrwiennej serca zaobserwowano liniową zależność między stężeniami cholesterolu LDL a częstością zdarzeń wieńcowych [3,4]. Oczywiście dla prewencji wtórnej nachylenie prostej jest większe z powodu większego ryzyka powtórnego zdarzenia wieńcowego. Problem rozwoju miażdżycowego uszkodzenia naczyń polega na tym, że choroba ta to tzw. cichy zabójca rozwijający się w naczyniach mózgu, serca, nerek, kończyn i innych narządów. Natomiast z sześciu stadiów progresji klasycznej blaszki miażdżycowej, aż cztery – od tworzenia się komórek piankowatych po powstanie lipidowego rdzenia blaszki – to stadia kliniczne bezobjawowe. Pacjent nie zdaje sobie sprawy, że jest chory a jednocześnie czujność lekarza jest zmniejszona. Przytoczone wyżej prace prowadzą do jednoznacznego wniosku, że cholesterol LDL to tradycyjny pierwszorzędowy cel w leczeniu hipolipemizującym.

Patomechanizm rozwoju blaszek miażdżycowych

Aterogenność cząsteczek cholesterolu LDL nie wynika jedynie z ilościowego nadmiaru, ale także z modyfikacji jego struktury. Cząsteczki małe (gęste) nie są poprawnie rozpoznawane przez tkankowe receptory, podlegają fizjologicznemu metabolizmowi i stanowią zagrożenie dla śródbłonka naczyniowego, zwłaszcza gdy ten jest dodatkowo uszkodzony. Ponadto lipoproteinowy rdzeń gęstych cząsteczek cholesterolu LDL może ulec utlenieniu, choćby u nałogowych palaczy tytoniu, czy ulec glikacji u chorych na cukrzycę lub w stanach przedcukrzycowych. Wreszcie nadmierna aktywność enzymów rozkładających receptory dla LDL może sprzyjać przedwczesnemu postępowi miażdżycy. Obecnie prowadzone są liczne badania kliniczne oceniające nową grupę leków, tzw. inhibitorów PCSK9 (konwertazy probiałkowej z rodziny subtylizyn/keksyn typu 9), które mają hamować ten proces [5].

Cele leczenia hipolipemizującego

Mimo tych oczywistych mechanizmów patogenetycznych coraz częściej jako cel leczenia wybierany jest cholesterol nie-HDL (czyli różnica stężenia cholesterolu całkowitego i stężenia cholesterolu HDL, TC-HDL). W uproszczeniu stanowi on sumę dwóch frakcji lipoprotein, tzn. LDL i VLDL. Często zapomina się, że frakcja VLDL to też aterogenne lipoproteiny. Można zatem stwierdzić, że wykorzystanie cholesterolu nie-HDL jako celu dla interwencji terapeutycznej ma następujące zalety:

• zawiera wszystkie aterogenne lipoproteiny (LDL i VLDL),
• nie ma potrzeby badania krwi na czczo, ponieważ stężenie trójglicerydów nie musi być mniejsze niż 4,5 mmol/l (400 mg/dl), aby obliczyć stężenie cholesterolu LDL ze wzoru Friedewalda,
• obejmuje większość hipertrójglicerydemii,
• coraz większa ilość danych wskazuje na większą siłę predykcyjną niż oznaczanie stężenia cholesterolu LDL,
• siła predykcyjna jest równoważna stężeniu apoproteiny B.

W prewencji pierwotnej, czyli u chorych bez incydentu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, optymalne stężenie lipoprotein wynosi:

• <100 mg/dl (2,6 mmol/l) dla cholesterolu LDL,
• <130 mg/dl (3,4 mmol/l) dla cholesterolu nie-HDL.

Określenie optymalnych stężeń cholesterolu aterogennego pozwala osiągnąć największą redukcję ryzyka przez wykorzystanie szeroko dostępnych interwencji. Z kolei cele terapeutyczne definiowane są na podstawie oceny klinicznej danego chorego i opierają się na potencjalnej skuteczności, opłacalności i dostępności interwencji.

Szacowanie ryzyka sercowo-naczyniowego

Tabela 1. Stopniowanie czynników ryzyka według algorytmu Lloyd-James i Framingham

Tabela 2. Ryzyko zgonu w zależności od obecności czynników ryzyka

Tabela 3. Zalecenia terapeutyczne w zależności od poziomu ryzyka

Tabela 4. Kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego [9]

Najważniejsze w podejmowaniu decyzji jest ryzyko długoterminowe, które w większości analiz dotyczy czasu do 80. roku życia. Przede wszystkim należy zatem zidentyfikować chorych, u których ryzyko sercowo-naczyniowe jest wysokie.

Międzynarodowe Towarzystwo Miażdżycowe (International Atherosclerosis Society, IAS) określa procentowo ryzyko całkowite następujących poziomów długoterminowego ryzyka chorób układu krążenia: wysokie (≥45%), umiarkowanie wysokie (30-44%), umiarkowane (15-29%) i niskie (<15%). Z kolei czynniki ryzyka podlegają stopniowaniu według algorytmu Lloyd-James i Framingham (tab. 1) [6]. Czynniki te definiują śmiertelność z powodu chorób układu krążenia do 80 roku życia (tab. 2) [7]. Dla tych poziomów ryzyka opracowano zalecenia terapeutyczne, które podsumowano w tabeli 3 [6,7].

Na podstawie dotychczasowych badań wiadomo, że lipoproteiny aterogenne (LDL i VLDL) inicjują i przyspieszają miażdżycę, a więc mogą spowodować przedwczesny rozwój choroby układu krążenia. Inne czynniki wpływające na ryzyko sercowo-naczyniowe to palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, małe stężenie HDL i czynniki genetyczne przejawiające się w dokładnie zebranym wywiadzie rodzinnym.

W celu dokładnej oceny ryzyka sercowo-naczyniowego, zwłaszcza u chorych obciążonych nietypowym lub umiarkowanym ryzykiem można oznaczyć następujące wykładniki osoczowe tego ryzyka:

• białko C-reaktywne metodą o dużej czułości (hsCRP),
• fibrynogen,
• homocysteina.