Dostęp Otwarty

Kardiologia interdyscyplinarna

Redaktor działu: prof. dr hab. n. med. Edyta Płońska-Gościniak Klinika Kardiologii PUM, Szczecin

Nadciśnienie tętnicze i choroba nowotworowa

dr hab. n. med. Grzegorz Piotrowski

Oddział Kardiologii, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika, Łódź

Adres korespondencyjny: dr hab. n. med. Grzegorz Piotrowski, Oddział Kardiologii WSS im. M. Kopernika w Łodzi, ul. Pabianicka 62, 93-519 Łódź, e-mail:gpiotr4@wp.pl

Kardiologia po Dyplomie 2014; 13 (10): 41-48

Wprowadzenie

W ostatnich latach obserwuje się rozwój onkologii, która dysponuje coraz skuteczniejszymi metodami leczenia. W krajach rozwiniętych wyleczenie choroby nowotworowej uzyskuje się u ponad 60% dorosłych i ponad 70% dzieci [1]. Aktualnie w Stanach Zjednoczonych żyje 13 mln osób wyleczonych z choroby nowotworowej [2]. Podobna liczba jest szacowana w Europie. Poprawiająca się skuteczność leczenia chorób nowotworowych jest wynikiem intensywnego stosowania, często równoczesnego, kilku agresywnych metod terapeutycznych. Nowoczesna terapia przeciwnowotworowa sprawia, że nawet jeśli całkowite wyleczenie choroby nowotworowej nie jest możliwe, to uzyskuje się trwałe, wieloletnie remisje. Nowotwory, podobnie jak choroby układu krążenia, mają coraz częściej charakter przewlekły i wymagają leczenia do końca życia. Przeżycie chorych na nowotwory wydłuża się do takiego stopnia, że głównymi czynnikami określającymi jakość i długość życia stają się choroby układu krążenia. Chora z wczesną postacią raka piersi charakteryzuje się większym ryzykiem zgonu z powodu chorób serca niż z powodu nowotworu [3].

Jednak nowoczesne, skuteczne leczenie przeciwnowotworowe związane jest z ryzykiem powikłań, także ze strony układu krążenia, wśród których najczęściej wymienia się dysfunkcję lewej komory i niewydolność serca. Częstym powikłaniem, zwłaszcza długotrwałej terapii paliatywnej nowotworów jest nadciśnienie tętnicze (NT). Jego obecność podczas leczenia przeciwnowotworowego zwiększa ryzyko uszkodzenia serca i wystąpienia innych powikłań sercowo-naczyniowych terapii przeciwnowotworowej, takich jak niedokrwienie serca, zaburzenia rytmu, uszkodzenie nerek z białkomoczem i spadkiem filtracji kłębuszkowej. Te z kolei powikłania mogą się stać powodem przedwczesnego przerwania ratującej lub istotnie wydłużającej życie terapii onkologicznej.

Nadciśnienie u chorych na nowotwór – informacje ogólne

Nadciśnienie tętnicze jest najczęstszą chorobą w populacji chorych na nowotwory. Przed rozpoczęciem terapii nadciśnienie stwierdza się u 29% chorych na nowowtór. Jest to chorobowość typowa dla populacji ogólnej. Jednak po rozpoczęciu leczenia częstość NT wzrasta do 37% [4], co wskazuje na jego związek przyczynowy z leczeniem przeciwnowotworowym. Podczas stosowania niektórych środków terapeutycznych podwyższone wartości ciśnienia tętniczego obserwowano szczególnie często. Należą do nich leki o alkilującym mechanizmie działania, leki immunosupresyjne, leki hormonalne (steroidy, erytropoetyna) oraz przede wszystkim coraz powszechniej stosowane inhibitory angiogenezy.

Rzeczywista częstość nadciśnienia wśród chorych na nowotwory nie jest precyzyjnie określona. Wiedząc o wpływie hipertensyjnym leków przeciwnowotworowych, zwłaszcza inhibitorów angiogenezy, do badań klinicznych z tymi lekami nie rekrutowano pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz obciążonych chorobami układu krążenia. Niestety często charakterystyka kliniczna populacji badań klinicznych różni się od populacji pacjentów spotykanych w codziennej praktyce. Ponadto w onkologii używano różnych metod pomiaru wartości ciśnienia tętniczego oraz różnych jego definicji. W celu wykrywania i raportowania nadciśnienia jako niepożądanego efektu leczenia nowotworów w codziennej praktyce oraz w badaniach klinicznych onkolodzy wykorzystują skalę CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Skala ta (w wersji 2 i 3) definiowała NT jako zdarzenie niepożądane dopiero po przekroczeniu wartości ciśnienia skurczowego 150 mm Hg i/lub rozkurczowego 100 mm Hg. Dopiero po spełnieniu tych kryteriów raportowano NT. Powodowało to zaniżenie częstości nadciśnienia w populacji chorych na nowotwory. Od 2009 roku Narodowy Instytut Nowotworowy (National Cancer Institute, NCI) w Stanach Zjednoczonych w wersji 4 CTCAE przyjął wartości 140/90 mm Hg jako graniczne dla rozpoznania nadciśnienia podczas terapii przeciwnowotworowej [5]. Takie podejście pozostaje w zgodności z definicją NT towarzystw naukowych zajmujących się jego problematyką (European Society of Cardiology, ESC, European Society of Hypertension, EHS, Joint National Committee 8, JNC8, National Institute for Health and Care Excellence, NICE, Canadian Hypertension Education Program, CHEP). Przyjęcie powszechnie używanych w środowisku kardiologicznym definicji nadciśnienia dla potrzeb onkologów przyczyni się zapewne w niedalekiej przyszłości do rozpoznawania tej choroby u większego niż dotychczas odsetka chorych na nowotwory.

Z drugiej strony coraz częstsze stosowanie leków przeciwnowotworowych o dużej skuteczności, zwłaszcza inhibitorów angiogenezy będzie powodować, że populacja chorych na nowotwory, u których dochodzi do rozwoju nadciśnienia podczas leczenia onkologicznego zwiększy się istotnie, powiększając równocześnie populację chorych z NT na świecie.

Patofizjologia nadciśnienia indukowanego przez leczenie przeciwnowotworowe

Nadciśnienie tętnicze może wystąpić po raz pierwszy lub nasilić się albo zdestabilizować po rozpoczęciu leczenia przeciwnowotworowego. NT stwierdza się zarówno podczas stosowania nowych, jak i klasycznych leków przeciwnowotworowych. Wśród tych ostatnich stosunkowo często wpływ hipertensyjny obserwowany jest podczas leczenia lekami alkilującymi, powszechnie używanymi w różnych cyklach leczenia guzów litych i nowotworów krwi. Najczęściej podwyższone wartości ciśnienia podczas stosowania tej grupy leków stwierdzano w przypadku cisplatyny, busulfanu, rzadziej cyklofosfamidu. Efekt hipertensyjny może wystąpić po pierwszych dawkach leku lub kilka lat po zakończeniu leczenia. Mechanizm tego zjawiska nie jest poznany, ale przypuszcza się, że leki alkilujące uszkadzają śródbłonek, pozbawiając go własności rozkurczowych i prowadząc do skurczu naczyń oporowych [6].

Leki immunosupresyjne, stosowane po przeszczepieniu szpiku lub komórek macierzystych, to inhibitory kalcyneuryny, wśród których najczęściej stosuje się cyklosporynę i takrolimus. Hipertensyjne ich działanie widoczne jest zwykle po 6 tygodniach leczenia. Mechanizm działania hipertensyjnego związany jest z aktywacją układu współczulnego, ze wzrostem syntezy endoteliny 1 mającej własności wazokonstrykcyjne oraz ze zmniejszeniem wydalania wody, sodu i potasu [7]. Wzrost ciśnienia tętniczego obserwowano także podczas immunosupresyjnego leczenia syrolimusem, modulatorem receptora rapamycynowego i mykofenolanem mofetylu. Mechanizm działania hipertensyjnego dwóch ostatnich leków nie jest znany.

Wzrost ciśnienia powodują kortykosteroidy, często stosowane w chorobach nowotworowych jako element leczenia wspomagającego. Wpływ hipertensyjny jest związany z dawką zastosowanego kortykosteroidu. Mechanizm odpowiedzialny za rozwój nadciśnienia nie jest jednoznacznie wyjaśniony w przypadku tych preparatów. Kortykosteroidy zwiększają produkcję angiotensynogenu w wątrobie, co prowadzi przez aktywację szlaków układu renina-angitensyna-aldosteron do retencji sodu i wody. Zwiększają także napięcie układu współczulnego oraz wrażliwość tkanek na endogenne substancje wazoaktywne.

Stosowanie erytropoetyny z powodu niedokrwistości prowadzić może do podwyższenia wartości ciśnienia tętniczego. Mechanizm hipertensyjnego działania jest w przypadku tego hormonu złożony. Erytropoetyna powoduje wzrost hematokrytu, lepkości krwi, objętości krwi, aktywację układu renina-angiotenysyna-aldosteron, wzrost stężenia jonów Ca++ w mięśniach gładkich, wzrost stężenia endoteliny 1 i jednocześnie spadek aktywności tlenku azotu [7].

Wzrost wartości ciśnienia tętniczego może nastąpić w następstwie radioterapii oraz zabiegów operacyjnych na szyi i głowie. Bezpośrednio po leczeniu oraz po wielu latach od jego zakończenia może dojść do uszkodzenia baroreceptorów zatoki tętnicy szyjnej i zaburzenia równowagi między współczulnym i przywspółczulnym układem autonomicznym [8].

Najbardziej charakterystyczny jednak wzrost ciśnienia tętniczego obserwuje się w przypadku inhibitorów angiogenezy zwanych także inhibitorami naczyniowych szlaków sygnałowych (vascular signaling pathway [VSP] inhibitors). Działanie hipertensyjne tej grupy leków jest efektem klasy. We wszystkich badaniach klinicznych z inhibitorami angiogenezy obserwowano wzrost wartości ciśnienia tętniczego jako ich działanie niepożądane. U wszystkich pacjentów stosujących inhibitory angiogenezy dochodzi do wzrostu ciśnienia tętniczego [9-11]. Kryteria rozpoznania nadciśnienia (≥140/90 mm Hg) w badaniach klinicznych spełniało do 80% pacjentów i często wartości ciśnienia przekraczały 150/80 mm Hg [12-14].

Mechanizm działania hipertensyjnego inhibitorów angiogenezy

Wzrost guza i jego ekspansja przez odległe przerzuty nowotworowe zależą od dopływu krwi, który zapewniany jest przez tworzące się w tkance nowotworowej nowe naczynia. Proces tworzenia nowych naczyń z już istniejących nosi nazwę angiogenezy. Angiogeneza jest kontrolowana przez wiele złożonych mechanizmów, spośród których dobrze poznano układ naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular endothelial growth factor, VEGF) oraz jego receptorów (VEGFR). Zidentyfikowano 4 izoformy VEGF (A, B, C, D) oraz 3 receptory VEGFR (1, 2, 3). Z receptorami VEGFR powiązane są liczne kinazy, zwłaszcza tyrozynowe, pośredniczące w przekazywaniu sygnałów wewnątrz komórek. VEGF odgrywa kluczową rolę w regulacji funkcji śródbłonka. Stymuluje wytwarzanie i uwalnianie czynników wazodylatacyjnych (między innymi tlenku azotu), czynników odpowiedzialnych za proliferację, przeżycie i migrację komórek, reguluje przepuszczalność ścian naczyń. Jest także głównym czynnikiem regulującym angiogenezę.

Agoniści receptora VEGF-2 w badaniach, w których stymulowano angiogenezę w modelach kardiomiopatii niedokrwiennej indukowały hipotonię [15]. Z kolei antagoniści tego receptora prowadzą do zahamowania produkcji tlenku azotu, wywołując hipertonię [16].

VEGF jest wytwarzany przez różne komórki: endoteliocyty, komórki progenitorowe, nabłonkowe komórki nerkowe, fibroblasty, makrofagi, komórki nowotworowe. Produkcja VEGF wzrasta szczególnie w tkance tłuszczowej oraz w masie guza nowotworowego. W obu sytuacjach dla ekspansji tkanek potrzebne są nowe naczynia, których tworzenie stymuluje VEGF. Zablokowanie układu VEGF jest zatem korzystne i powszechnie stosowane z wysoką skutecznością w leczeniu nowotworów. Obecnie w Stanach Zjednoczonych FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowała 8 cząsteczek o działaniu antyangiogennym. Leki te hamują działanie szlaków sygnałowych sprzężonych z układem VEGF na 3 sposoby. Mogą łączyć się z wolną cząsteczką VEGF, pozbawiając ją aktywności biologicznej (bewacyzumab – przeciwciało monoklonalne), łączyć się z receptorem dla VEGF (aflibercept) lub blokować szlaki sygnałowe sprzężone z receptorem VEGF poprzez wyłączanie aktywności powiązanych z nimi kinaz tyrozynowych (małocząsteczkowe inhibitory kinaz tyrozynowych: sunitynib, sorafenib, pazopanib, pandetanib, aksytynib). Leki blokujące aktywność kinaz tyrozynowych związanych z VEGF nazywane są inhibitorami angiogenezy w odróżnieniu od leków blokujących kinazy tyrozynowe innych szlaków, jak np. imatynib i dazatynib.

Mechanizm działania hipertensyjnego inhibitorów angiogenezy (inhibitorów VEGF) nie jest wyjaśniony. Postuluje się zaburzenie funkcji śródbłonka, która przejawia się obniżoną produkcją tlenku azotu i zwiększoną endoteliny. Hipotezę tę wzmacnia podobieństwo zaburzeń patofizjologicznych między nadciśnieniem indukowanym przez inhibitory angiogenezy a stanem przedrzucawkowym, który stwierdza się u 5% kobiet w ciąży. W nadciśnieniu tętniczym ciążowym (stanie przedrzucawkowym) stwierdza się zmniejszoną aktywację układu sygnałowego VEGF przejawiającą się wzrostem stężenia rozpuszczalnego receptora VEGF w osoczu [17]. W obydwu stanach bardzo charakterystyczne jest występowanie białkomoczu, który jest wykładnikiem dysfunkcji śródbłonka wynikającej najprawdopodobniej z braku aktywności VEGF.