Zalecane leki hipotensyjne
Zalecenia dotyczące leków hipotensyjnych opierają się na teoretycznych przesłankach patofizjologicznych, ponieważ nie są dostępne badania kliniczne dla omawianej sytuacji.
Zalecanymi w pierwszej kolejności są leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I), antagoniści receptora typu I dla angiotensyny II (ARB) i antagoniści kanałów wapniowych. ACE-I i ARB charakteryzują się szczególnie dobrze poznanymi własnościami nefroprotekcyjnymi, co w kontekście częstego białkomoczu w tej grupie chorych jest niewątpliwie korzystne. Angiotensyna II jest czynnikiem o potencjalnych własnościach proangiogennych, których wyłączenie lub ograniczenie przez zablokowanie produkującej angiotensynę II konwertazy (przez ACE-I) lub przez zablokowanie receptora dla agniotensyny II (przez ARB) wydaje się bardzo korzystną strategią. Zwykle w sytuacji, kiedy mamy do czynienia z ciężkim nadciśnieniem ACE-I i ARA stosowane w monoterapii nie dają optymalnego wyrównania. Może mieć to związek z niskim stężeniem angiotensyny II i reniny w nadciśnieniu indukowanym przez inhibitory angiogenezy. Z kolei duża skuteczność hipotensyjna antagonistów kanałów wapnia w omawianej populacji chorych może wiązać się z ich własnościami miorelaksacyjnymi. W patogenezie nadciśnienia w następstwie leczenia inhibitorami angiogenezy dochodzi do wazokonstrykcji w odpowiedzi na hamowanie w endoteliocytach syntezy miorelaksacyjnego tlenku azotu i promowanie syntezy wazokonstrykcyjnej endoteliny 1. Podobny mechanizm wzrostu ciśnienia ma miejsce podczas terapii inhibitorami kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus).
Zalecani są dihydropirydynowi antagoniści kanałów wapniowych, jak amlodypina, nifedypina, felodypina, nitrendypina. Niedihydropirydynowe pochodne tej grupy leków, jak diltiazem i werapamil metabolizowane są przez układ cytochromu P450 3A4, przez który metabolizowane są także małocząsteczkowe inhibitory VEGF oraz wiele innych leków stosowanych w leczeniu podstawowym i wspomagającym chorych na nowotwory. Ten fakt może być przyczyną niekontrolowanego wzrostu stężenia leków we krwi i nasilenia ich działań niepożądanych. Ograniczenie to raczej nie stosuje się do bewacyzumabu, który nie jest metabolizowany przez układ cytochromu CYP3A4.
Teoretycznie korzystne działanie w nadciśnieniu z wazoknstrykcją może mieć nebiwolol, który jest donorem tlenku azotu. Podobnie stosowanie w omawianej sytuacji długodziałających azotanów lub inhibitorów fosfodiesterazy ma teoretyczne racjonalne przesłanki.
Małocząsteczkowe inhibitory kinaz tyrozynowych mogą zaburzać czynność tarczycy, powodując jej niedoczynność i rzadziej nadczynność. Powinno się mieć ten fakt na uwadze, diagnozując chorego z nadciśnieniem i objawami dekompensacji układu krążenia, który leczony jest antagonistami VEGF.
Nie ma powodów, aby nie stosować w następnej kolejności innych grup leków hipotensyjnych, w tym także moczopędnych, jeśli pacjent wymaga bardziej intensywnego leczenia, ponieważ nie osiąga docelowych wartości ciśnienia tętniczego. Stosowanie diuretyków i beta-adrenolityków wydaje się racjonalne w nadciśnieniu indukowanym przez steroidy, ponieważ w tym przypadku dochodzi do przewodnienia organizmu oraz wzrostu aktywności układu współczulnego. Obecna często podczas terapii steroidami hipokaliemia daje podstawy do stosowania antagonistów aldosteronu (spironolaktonu, eplerenonu) jako leków obniżających ciśnienie tętnicze. Jak najbardziej w omawianej sytuacji klinicznej ma swoje miejsce hipotensyjna terapia złożona, którą można stosować według ogólnie przyjętych zasad.
Nowe koncepcje leczenia nadciśnienia indukowanego przez inhibitory angiogenezy
U niektórych pacjentów z NT indukowanym przez inhibitory angiogenezy nie można osiągnąć satysfakcjonującego wyrównania ciśnienia tętniczego mimo stosowania wielu leków. Dlatego poszukuje się leków o działaniu blokującym mechanizm hipertensyjny odpowiedzialny za nadciśnienie w tym przypadku. Ponieważ inhibitory VEGF zmniejszają wytwarzanie tlenku azotu i promują wytwarzanie endoteliny (ET-1) leki dostarczające tlenek azotu lub nasilające jego produkcję oraz leki blokujące ET-1 wydają się skuteczną opcją terapii w tej grupie chorych. Pierwsze badania z lekami z tych grup są obiecujące [32,33].
Podsumowanie
Nadciśnienie tętnicze jest najczęstszym schorzeniem współistniejącym z chorobą nowotworową. Po zastosowaniu chemioterapii częstość NT istotnie wzrasta, co wskazuje na jego związek przyczynowy z lekami onkologicznymi. Nadciśnienie jest często indukowane przez klasyczne leki onkologiczne (leki alkilujące, inhibitory kalcyneuryny), jest efektem klasy dla inhibitorów aniogenezy. Wywołują go także leki wspomagające (steroidy, erytropoetyna, niesteroidowe leki przeciwbólowe). Pojawienie się lub nasilenie nadciśnienia podczas leczenia chorego z nowotworem może być przyczyną wystąpienia różnych postaci kardiotoksyczności, z powodu których może zaistnieć konieczność przedwczesnego przerwania ratującej lub przedłużającej życie terapii przeciwnowotworowej. Dlatego należy bezwzględnie skutecznie leczyć nadciśnienie u pacjentów z chorobą nowotworową. Zasady leczenia są podobne jak dla populacji chorych bez nowotworu. Duże ograniczenia dotyczą leczenia zachowawczego. Lekami pierwszego wyboru powinny być leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron i antagoniści kanałów wapniowych. Nowymi strategiami mogą być w przyszłości donorzy tlenku azotu i antagoniści endoteliny.