Obraz kliniczny nadciśnienia tętniczego wywoływanego przez inhibitory angiogenezy

Nadciśnienie tętnicze wywoływane przez inhibitory angiogenzy charakteryzuje się kilkoma typowymi cechami. Ciśnienie wzrasta nagle w ciągu kilku godzin lub dni od rozpoczęcia ich stosowania. Stosując 24-godzinne monitorowanie ambulatoryjne (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM), obserwowano zwykle wzrost ciśnienia w ciągu pierwszych 24 godzin i następnie jego stabilizację na wysokim (nieprawidłowym) poziomie w ciągu 6 dni [18]. Bardziej wzrastało ciśnienie skurczowe niż rozkurczowe. Nadciśnienie jest często ciężkie i oporne na rutynowo stosowane leczenie hipotensyjne. Przerwanie terapii inhibitorami angiogenezy łączy się z niemal natychmiastowym spadkiem wartości ciśnienia tętniczego i zwykle z jego normalizacją. Trzeba mieć na uwadze, że podwyższone wartości ciśnienia tętniczego występują podczas stosowania leku. Ciśnienie może się normalizować między cyklami terapii. Jeśli dokonuje się pomiarów w czasie przerw w terapii, można nie wykryć nadciśnienia.

Prawdopodobieństwo i wysokość wzrostu wartości ciśnienia zależy od dawki leku przeciwnowotworowego. Częściej i większy wzrost ciśnienia obserwuje się podczas stosowania terapii złożonej – zawierającej kilka inhibitorów angiogenezy (np. bewacyzumab i sunitynib równocześnie) [19]. Nie wiadomo, czy wpływ hipertensyjny inhibitorów angiogenezy jest trwały i nieodwracalny przy ich długoterminowym stosowaniu. Również nie są dostępne obserwacje potwierdzające trwałą przebudowę serca, nerek i naczyń w wyniku nadciśnienia indukowanego przez inhibitory angiogenezy. Dostępne inhibitory angiogenezy nie są swoiste narządowo i nie blokują tylko jednego typu kinazy tyrozynowej. Hamują zatem także inne szlaki sygnałowe niż związane z VEGF oraz ich działanie ma miejsce nie tylko w tkankach nowotworowych oraz nie tylko w narządach, z których wywodzi się nowotwór. Eksperymentalne obserwacje na zwierzętach sugerują, że wyłączenie niektórych szlaków sygnałowych przez zablokowanie kinaz tyrozynowych w poszczególnych narządach może nasilać zmiany nadciśnieniowe w sercu, prowadząc szybciej do rozstrzeni lewej komory, dysfunkcji skurczowej i niewydolności serca, przebudowy naczyń niż w przypadku nadciśnienia o innej etiologii [20].

Niekontrolowany wzrost ciśnienia tętniczego podczas terapii przeciwnowotworowej może doprowadzić do typowych dla kryzy nadciśnieniowej powikłań narządowych. Obserwowano ostre powikłania podczas terapii, takie jak ostra niewydolność serca, białkomocz, zakrzepową mikroangiopatię nerkową, ostrą niewydolność nerek, krwawienia śródczaszkowe oraz odwracalną tylną leukoencefalopatię. To ostatnie powikłanie jest rzadkie. Opisywano je u <1% leczonych inhibitorami VEGF. Raportowane było w badaniach z bewacyzumabem, sorafenibem, sunitynibem i watalanibem [21,22]. Zjawisko to polega na zwiększonej przepuszczalności ściany naczyniowej kapilarów mózgowia, co doprowadza do obrzęku tkanek tego narządu. Klinicznie objawia się bólem głowy, zaburzeniami świadomości i widzenia. Mogą także wystąpić drgawki. Badanie rezonansu magnetycznego mózgowia wykazuje charakterystyczny obrzęk istoty białej mózgu w obszarze ciemieniowo-potylicznym. Leczenie polega na przerwaniu stosowania leku przeciwnowotworowego i zastosowaniu skutecznego leczenia hipotensyjnego.

Obecnie nie zidentyfikowano jednoznacznie czynników predysponujących do wystąpienia nadciśnienia podczas stosowania inhibitorów angiogenezy. Jednak analizy badań klinicznych sugerują, że mogą wśród nich być: wcześniej obecne NT, stosowanie więcej niż jednego inhibitora VEGF, wiek pacjenta >65 lat, palenie tytoniu, hipercholesterolemia [23-26]. Wydaje się, że wskaźnik masy ciała, czynność nerek, obecność NT lub chorób układu krążenia w rodzinie nie mają znaczenia jako czynniki predysponujące.

Rozpoznanie

Każdy pacjent przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego, zwłaszcza inhibitorami angiogenezy, powinien mieć wyjściowo zmierzone ciśnienie tętnicze. Idealnie by było, gdyby odbyło się to podczas rutynowej wizyty u kardiologa, który wyjściowo oceni ryzyko sercowo-naczyniowe i wynikające z niego prawdopodobieństwo powikłań. Nadciśnienie tętnicze jest częstym stanem u pacjentów z chorobą nowotworową. Powinno być wykryte i wyrównane przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego. Terapia zawierająca inhibitory angiogenezy powinna być rozpoczęta u pacjentów z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego. Pomiary ciśnienia tętniczego powinny być powtarzane w trakcie stosowania leku, a nie między cyklami. Podczas leczenia onkologicznego ciśnienie tętnicze powinno być monitorowane, szczególnie intensywnie w pierwszych dniach, ponieważ zwykle NT ujawnia się w początkowych 3-4 tygodniach terapii inhibitorami angiogenezy. Według NCI pomiar ciśnienia tętniczego powinien być wykonywany podczas pierwszego cyku terapii co najmniej raz w tygodniu, a podczas następnych cykli co najmniej raz na 2-3 tygodnie. Pomiarów może dokonywać lekarz lub pielęgniarka. Należy zachować rutynowe zasady pomiaru. Ciśnienie tętnicze należy mierzyć po 5 minutach odpoczynku, w pozycji siedzącej na ramieniu (zawsze tym samym). Dwa nieprawidłowe pomiary (>140/90 mm Hg) na dwóch różnych wizytach upoważniają do rozpoznania nadciśnienia. Ciśnienie można także mierzyć automatycznie podczas podawania leków. Metoda ambulatoryjnego 24-godzinnego monitorowania ciśnienia tętniczego jest najdokładniejszą metodą rozpoznania NT i na jej podstawie lepiej niż w oparciu o klasyczne metody pomiarów można prognozować wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych [27]. Innymi zaletami ABPM jest możliwość wykrycia nocnych spadków ciśnienia, zdiagnozowanie NT białego fartucha, ocena całodobowa profilu ciśnienia tętniczego w aspekcie zaburzeń rytmów dobowych.

Bardzo pomocne w prowadzeniu pacjentów leczonych inhibitorami angiogenezy są domowe pomiary ciśnienia tętniczego dokonywane przez pacjenta w ramach samokontroli, które prowadzący pacjenta lekarz analizuje podczas kolejnych wizyt.

Ponieważ w nadciśnieniu indukowanym przez inhibitory angiogenezy często dochodzi do uszkodzenia nerek, powinno się okresowo oznaczać wydalanie białka w moczu oraz filtrację kłębuszkową.

Leczenie – uwagi ogólne

Hipertensyjne działanie inhibitorów angiogenezy związane jest z mechanizmem terapeutycznego działania leku. Osoby z chorobą nowotworową, u których podczas leczenia antyangiogennego rozwija się nadciśnienie tętnicze, cechują się lepszym rokowaniem onkologicznym (lek wykazuje większą skuteczność przeciwnowotworową). Niektórzy eksperci sugerują, aby efekt hipertensyjny był używany jako biomarker pozytywnej odpowiedzi na leczenie przeciwnowotworowe [28,29].

Mimo wspólnego mechanizmu działania hipertensyjnego i przeciwnowotworowego inhibitorów angiogenezy intensywne leczenie hipotensyjne nie zmniejsza ich skuteczności przeciwnowotworowej [30]. Obniżając ciśnienie tętnicze za pomocą dostępnych metod terapeutycznych, ingerujemy w inne mechanizmy niż te związane ze szlakami sygnałowymi blokowanymi przez inhibitory angiogenezy, które są kluczowe dla postępu procesu nowotworowego. Dlatego można i należy leczyć nadciśnienie tętnicze indukowane przez inhibitory angiogenezy.

Nie są dostępne specjalne wytyczne określające sposób postępowania w nadciśnieniu u chorych na nowotwory. W 2012 roku zespół ekspertów (Cardiovascular Toxicity Panel) NCI w Stanach Zjednoczonych wydał zalecenia dotyczące postępowania w NT indukowanym przez inhibitory kinaz tyrozynowych. Nadciśnienie zwiększa ryzyko wystąpienia innych postaci kardiotoksyczności leków przeciwnowotworowych (niewydolności serca, niedokrwienia, zaburzeń rytmu i przewodzenia, niewydolności nerek), które mogą stać się przyczyną przedwczesnego przerwania terapii. Dlatego skuteczne leczenie NT i utrzymywanie docelowych wartości ciśnienia tętniczego jest istotne w terapii onkologicznej w aspekcie jej skuteczności.

Leczenie niefarmakologiczne

Postępowanie niefarmakologiczne w nadciśnieniu u wielu chorych na nowotwór może być trudne lub wręcz niemożliwe. Wśród zaleceń niefarmakologicznych wymienia się: zmianę stylu życia, aktywację ruchową, normalizację masy ciała, ograniczenia i modyfikacje dietetyczne, ograniczenie spożycia sodu. Wielu chorych z chorobą nowotworową, zwłaszcza uogólnioną lub po albo w trakcie agresywnego leczenia, jest wyniszczona i wymaga zwiększonej podaży kalorii. Intensywny wysiłek fizyczny w tej grupie często jest niemożliwy z wielu powodów, chociażby z powodu bólów. Bóle związane z przerzutami odległymi mogą wymagać intensywnego leczenia przeciwbólowego, które dodatkowo powoduje wzrost ciśnienia tętniczego. Powinno się unikać niesteroidowych leków przeciwzapalnych odpowiedzialnych za wpływ hipertensyjny i dekompensację układu krążenia, a jeśli nie można ich wyeliminować z leczenia, to wybierać takie, które mają najmniej toksyczny profil sercowo-naczyniowy (np. naproksen) [31].

Farmakoterapia

Leczenie nadciśnienia u pacjentów z chorobą nowotworową nie różni się zasadniczo od postępowania w populacji ogólnej. Celem terapeutycznym w tej szczególnej grupie chorych oprócz prewencji wystąpienia kardiotoksyczności prowadzącej do przerwania terapii przeciwnowotworowej jest zmniejszenie ryzyka chorobowości związanej z podwyższonym ciśnieniem tętniczym, a więc prewencja udarów mózgu, zawałów serca, niewydolności serca i nerek. Jak wspomniano wcześniej, podatność na uszkodzenie narządowe może być w grupie osób leczonych inhibitorami angiogenezy zwiększona. Dlatego pacjentów z nadciśnieniem indukowanym w trakcie leczenia przeciwnowotworowego należy bezwzględnie leczyć hipotensyjnie. Szczególnie należy podkreślić, że w tej grupie chorych celem leczenia NT jest także uniknięcie innych niż podwyższone ciśnienie tętnicze postaci kardiotoksyczności leczenia przeciwnowotworowego.

Inne jest podejście do pacjenta, u którego było rozpoznane i leczone NT przed terapią nowotworu oraz inne u pacjenta, u którego po raz pierwszy w trakcie terapii rozpoznano nadciśnienie. W pierwszym przypadku należy utrzymać wartości ciśnienia poniżej <140/90 mm Hg. Jeśli wzrośnie ciśnienie w pierwszych dniach stosowania leków przeciwnowotworowych, należy zmodyfikować leczenie hipotensyjne, zwiększając dawkę stosowanego leku lub dodając kolejny preparat o innym mechanizmie działania. Jeśli nie można uzyskać kontroli ciśnienia tętniczego, zaleca się czasowe zmniejszenie dawek leku przeciwnowotworowego lub przerwanie terapii inhibitorem angiogenezy aż do czasu osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia. Terapia onkologiczna nie powinna być prowadzona, jeśli wartości ciśnienia skurczowego przekraczają >165 mm Hg lub rozkurczowego >100 mm Hg [4].

Jeśli u pacjenta przed rozpoczęciem terapii nowotworowej nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego, istotne jest podjęcie decyzji, kiedy i w którym momencie rozpocząć leczenie hipotensyjne, jeśli dojdzie do wzrostu wartości ciśnienia tętniczego. Leczenie hipotensyjne powinno być rozpoczęte, jeśli ciśnienie tętnicze przekroczy 140/90 mm Hg lub wzrośnie o 20 mm Hg w stosunku do wartości wyjściowych. Zawsze bezwzględnie należy rozpocząć leczenie, jeśli pojawią się objawy uszkodzenia narządowego (dekompensacja krążenia, duszność, objawy niewydolności wieńcowej, objawy uszkodzenia nerek, jak np. białkomocz, zaburzenia krążenia mózgowego).

Należy także kontrolować ciśnienie tętnicze po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego. Może wówczas dojść do spadku ciśnienia tętniczego i aby uniknąć hipotonii, leczenie hipotensyjne należy zmodyfikować, a czasami nawet przerwać.