lek. Małgorzata Biedroń

dr n. med. Maciej Haberka

lek. Joanna Wróblewska-Bałys

prof. dr hab. n. med. Magdalena Olszanecka-Glinianowicz

Przez wiele lat możliwości farmakologicznego wspomagania leczenia otyłości były ograniczone, a leki wykorzystywane w tym celu miały złą sławę (wynikającą z ich poważnych działań niepożądanych). Jednak na rynku pojawiły się nowe leki, które można długotrwale stosować. W Stanach Zjednoczonych pacjenci i lekarze mają do dyspozycji cztery preparaty zarejestrowane w tym wskazaniu: lorkaserynę, liraglutyd oraz połączenie fenterminy z topiramatem i naltreksonu z bupropionem, a w Europie dwa spośród nich: liraglutyd oraz połączenie naltreksonu z bupropionem.

Wprowadzenie

Otyłość jest chorobą cywilizacyjną, która również w Polsce staje się coraz poważniejszym problemem – zarówno zdrowotnym, jak i społecznym. Według danych z rejestru NATPOL (Ogólnopolskie Badanie Rozpowszechnienia Czynników Ryzyka Chorób Układu Krążenia) w 2011 r. wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) ≥30 kg/m² stwierdzono u 22% Polaków w wieku 18-79 lat, czyli u ok. 6,5 mln osób.¹ Nieopublikowane wyniki badania WOBASZ (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności) wskazują, że na otyłość choruje w Polsce 27% dorosłej populacji. Nadwaga i otyłość stają się coraz bardziej powszechne, więc zapobieganie ich rozwojowi oraz ich leczenie zaczynają być głównym wyzwaniem współczesnej medycyny.

Podstawowymi metodami leczenia otyłości są odpowiednia dieta czy uprawianie aktywności fizycznej, jednak dla sporej grupy chorych stosowanie się do zaleceń wraz z upływem czasu okazuje się coraz trudniejsze. Dlatego w wielu przypadkach wspomaganie farmakologiczne leczenia otyłości może istotnie wpłynąć na efekty nie tylko krótko-, lecz także długoterminowe.

Ze względu na przewlekły charakter choroby oraz częste występowanie jej powikłań, w tym chorób układu krążenia, bardzo ważne jest bezpieczeństwo leków wspomagających leczenie otyłości. Wiele leków stosowanych w przeszłości zostało wycofanych ze względu na wywoływanie działań niepożądanych, w tym zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego czy niekorzystnego wpływu na nastrój, łącznie z rozwojem depresji i myślami samobójczymi. Aktualnie na polskim rynku dostępny jest jeden preparat ze wskazaniem rejestracyjnym „wspomaganie leczenia otyłości”, mianowicie inhibitor lipaz przewodu pokarmowego – orlistat. To preparat bezpieczny i skuteczny u pacjentów preferujących pokarmy tłuste, jednak niechętnie przyjmowany ze względu na biegunki tłuszczowe i wzdęcia brzucha występujące, jeżeli chory nie stosuje się do zaleceń dietetycznych. Duże nadzieje wiązane są więc z preparatami zarejestrowanymi niedawno w Stanach Zjednoczonych i Europie. Oczekuje się przede wszystkim tego, że okażą się skuteczniejsze i będą lepiej tolerowane przez pacjentów.

Farmakoterapia otyłości dawniej

Lista leków wykorzystywanych niegdyś we wspomaganiu leczenia otyłości jest dość długa i obejmuje m.in. hormony tarczycy w monoterapii lub w połączeniu z glikozydami nasercowymi, efedrynę czy fenfluraminę i deksfenfluraminę. Lekiem, po którym wiele się spodziewano, była sibutramina, wprowadzona na rynek pod koniec lat 90. Po latach jej powszechnego stosowania okazało się jednak, że w grupie pacjentów z rozpoznanymi chorobami układu krążenia lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia długotrwałe przyjmowanie sibutraminy zwiększa częstość zawału mięśnia sercowego i udaru niezakończonych zgonem.² Z tego powodu w 2010 r. wycofano lek ze sprzedaży. Wcześniej, w 2008 r., zaledwie po 2 latach od dopuszczenia do obrotu, został wycofany z rynku rymonabant, który wpływał na układ kannabinoidowy i jako jedyny z dotychczas stosowanych leków hamował apetyt, czyli pobieranie pokarmu w celu odczucia przyjemności, a nie z powodu odczuwania głodu. Okazało się, że rymonabant zwiększał częstość występowania objawów depresyjnych oraz podejmowania prób samobójczych.³

Aktualne opcje farmakologicznego wspomagania leczenia otyłości

Działania niepożądane leków wykorzystywanych dawniej we wspomaganiu terapii otyłości, związane głównie z ich negatywnym wpływem na układ krążenia oraz zdrowie psychiczne, na wiele lat ograniczyły możliwości stosowania farmakoterapii we wspomaganiu leczenia tej choroby. Zarówno amerykańskie, jak i europejskie urzędy opiniujące dopuszczenie nowych leków do sprzedaży były dość ostrożne w wydawaniu decyzji o rejestracji. Food and Drug Administration (FDA) i European Medicines Agency (EMEA) zwiększyły wymagania dotyczące badań przedrejestracyjnych w zakresie nie tylko skuteczności, ale przede wszystkim bezpieczeństwa. W Stanach Zjednoczonych kilka leków zostało zarejestrowanych do krótkotrwałego leczenia otyłości, w tym fentermina, dietylopropion, fendimetrazyna oraz benzfetamina. Ze względu na ich możliwy wpływ na wywoływanie zaburzeń psychicznych, potencjał uzależniający oraz brak danych dotyczących bezpieczeństwa w przypadku ich długotrwałego stosowania można je przyjmować maksymalnie 12 tygodni.⁴ W Polsce jedynym dostępnym lekiem jest orlistat, który działa miejscowo, hamując aktywność lipazy trzustkowej i żołądkowej, przez co zmniejsza trawienie i wchłanianie tłuszczów. Jednak – jak wspomniano – pacjenci niechętnie go stosują.

Tabela 1. Nowe leki wspomagające leczenie otyłości – podsumowanie

 FDA zezwoliła na długotrwałe wykorzystywanie we wspomaganiu leczenia otyłości lorkaseryny, połączenia fenterminy z topiramatem i naltreksonu z bupropionem oraz znanego z leczenia cukrzycy długo działającego agonisty receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1), czyli liraglutydu. W 2015 r. również EMEA zarejestrowała połączenie naltreksonu i bupropionu oraz liraglutyd. Ze względu na zbyt dużą liczbę możliwych działań niepożądanych nie zarejestrowano jednak dostępnej w USA lorkaseryny ani połączenia fenterminy z topiramatem. Nowe leki dopuszczone do stosowania we wspomaganiu leczenia otyłości zebrano w tabeli 1.

Naltrekson/bupropion

Połączenie naltreksonu i bupropionu to jeden z dwóch nowych preparatów dostępnych w Europie od marca 2015 r.⁵ Wcześniej, we wrześniu 2014, lek ten został dopuszczony do obrotu przez FDA na terenie Stanów Zjednoczonych.⁶ Naltrekson jest swoistym, długo działającym antagonistą receptorów opioidowych, który wiąże się odwracalnie z receptorami μ i κ zlokalizowanymi w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), wypierając kompetycyjnie egzogenne opioidy. Dotychczas lek ten był stosowany w leczeniu alkoholizmu oraz uzależnienia od opioidów; trwają badania nad jego wykorzystaniem w farmakoterapii stwardnienia rozsianego, przewlekłego bólu czy chorób o podłożu autoimmunologicznym. Przez lata prowadzono również badania oceniające wpływ blokady receptorów opioidowych na zachowania związane z przyjmowaniem pokarmów. Zmniejszenie odczuwania przyjemności ze spożywania pokarmów ma związek z wpływem leku na układ nagrody w OUN.⁷ Dodatkowo naltrekson hamuje uwalnianie β-endorfiny przez co zmniejsza jej ujemne działanie na uwalnianie POMC (nasilanie odczucia sytości). Bupropion to z kolei inhibitor zwrotnego wychwytu noradrenaliny i dopaminy stosowany w leczeniu objawów ciężkiej depresji oraz uzależnienia od nikotyny. Wykazuje działanie w jądrze łukowatym podwzgórza, gdzie za pośrednictwem neuronów wydzielających proopiomelanokortynę (POMC – proopiomelanocotropic hormone) powoduje zwiększoną syntezę α-melanotropiny (α-MSH – melanocyte stimulating hormone) i β-endorfiny. α-MSH silnie hamuje łaknienie i pobudza termogenezę, natomiast β-endorfina wiąże się z receptorami opioidowymi μ w neuronach POMC i zamyka w ten sposób pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego.⁷ Dodatkowo bupropion działając na przekaźnictwo dopaminergiczne w układzie nagrody zmniejsza odczuwanie głodu.

Ponieważ patomechanizm powstawania zaburzeń poboru pokarmu prowadzących do rozwoju otyłości jest złożony, ani naltrekson, ani bupropion stosowane w monoterapii nie zapewniały istotnej redukcji masy ciała. Skuteczne okazało się dopiero połączenie tych dwóch leków, choć mechanizm, dzięki któremu to połączenie powoduje hamowanie łaknienia, nie jest dokładnie poznany. Wysunięto hipotezę, że naltrekson, blokując receptory opioidowe, sprzyja silniejszemu i bardziej długotrwałemu pobudzeniu neuronów POMC i potęguje w ten sposób wpływ bupropionu na bilans energetyczny. Konsekwencją tego jest zmniejszenie ilości przyjmowanych pokarmów oraz niewielkie zwiększenie wydatku energetycznego organizmu w postaci termogenezy.⁷

Skuteczność oraz bezpieczeństwo przyjmowania naltreksonu w połączeniu z bupropionem jako terapii wspomagającej intensywną zmianę stylu życia analizowano w randomizowanym badaniu klinicznym COR-BMOD (Contrave Obesity Research – Intensive Behavior Modification),⁸ w którym 793 pacjentów (BMI 36,5±4,2 kg/m²) zostało losowo przydzielonych do grupy wdrażającej intensywną zmianę stylu życia wraz z placebo (n = 202) lub przyjmującej naltrekson i bupropion w postaciach o przedłużonym uwalnianiu (dawka dobowa odpowiednio 32 mg i 360 mg, n = 591, czas obserwacji 56 tygodni). Intensywna zmiana stylu życia obejmowała dietę niskoenergetyczną, zwiększoną aktywność fizyczną, terapię grupową i spotkania z psychologiem. W grupie leczonej naltreksonem i bupropionem wykazano istotnie większą redukcję masy ciała w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (9,3±0,4% vs 5,1±0,6%; p <0,001). Większy odsetek osób w grupie leczonej naltreksonem i bupropionem uzyskał również minimum 5- i 10-procentową redukcję masy ciała. Jako najczęstsze działanie niepożądane pacjenci zgłaszali nudności, a leczenie było dobrze tolerowane.

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania naltreksonu w połączeniu z bupropionem u chorych na nadwagę i otyłość kontynuowano w kolejnych badaniach III fazy. W badaniu COR-I (Contrave Obesity Research-I)⁹ 1742 pacjentów z niepowikłaną otyłością (BMI 30-45 kg/m²) lub nadwagą i otyłością (BMI 27-45 kg/m²), u których występowały zaburzenia gospodarki lipidowej lub nadciśnienie tętnicze, podzielono na grupy otrzymujące naltrekson w postaci o przedłużonym uwalnianiu (dawka dobowa 16 mg lub 32 mg) z bupropionem w postaci o przedłużonym uwalnianiu (dawka dobowa 360 mg) lub placebo. Pełny czas obserwacji (56 tygodni) osiągnięto u 870 pacjentów, a 1453 (83%) włączono do analizy. Chorzy przyjmujący bupropion z większą dawką naltreksonu uzyskali średnią redukcję masy ciała o 6,1% (w porównaniu z 1,3% w grupie placebo; p <0,0001), natomiast ci stosujący 16 mg naltreksonu – redukcję o 5% (p <0,0001 vs placebo). Redukcję masy ciała o minimum 5% osiągnięto u odpowiednio 48% i 39% pacjentów w porównaniu z 16% w grupie, której podawano placebo. Stosowanie naltreksonu z bupropionem wiązało się z częstszym występowaniem nudności, bólu głowy, zaparć, zawrotów głowy oraz uczucia suchości w ustach.