W badaniu COR-II (Contrave Obesity Research-II) Apovian i wsp.¹⁰ w podobnej grupie 1496 pacjentów również oceniali skuteczność naltreksonu (32 mg/24 h) i bupropionu (360 mg/24 h) w postaciach o przedłużonym uwalnianiu. Leczenie takie skutkowało większą redukcją masy ciała zarówno po 28 (–6,5% vs –1,9% w grupie placebo), jak i po 56 tygodniach (–6,4% vs –1,2% w grupie placebo). Ponadto wiązało się ono ze zmniejszeniem częstości występowania czynników ryzyka chorób układu krążenia oraz poprawą jakości życia pacjentów. Podobnie jak w badaniu COR-I najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem były nudności.

We wszystkich wspomnianych wyżej badaniach wykazano korzystny wpływ połączenia naltreksonu z bupropionem na parametry metaboliczne. Leczenie spowodowało zmniejszenie obwodu talii, obniżenie stężenia triglicerydów (TG) oraz stosunku cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL – low density lipoprotein) do frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein). Ponadto w badaniu COR-Diabetes (Contrave Obesity Research Diabetes),¹¹ oceniającym skuteczność połączenia naltreksonu z bupropionem we wspomaganiu leczenia otyłości w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2, oprócz istotnej redukcji masy ciała stwierdzono poprawę parametrów wyrównania gospodarki węglowodanowej [m.in. zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) oraz obniżenie stężenia glukozy i insuliny na czczo].

Połączenie naltreksonu i bupropionu dostępne jest w Europie i USA w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, zawierających odpowiednio 7,2 mg i 78 mg substancji czynnej w Europie oraz 8 mg i 90 mg w USA. Lek został zarejestrowany jako uzupełnienie diety niskoenergetycznej i wzmożonej aktywności fizycznej u dorosłych pacjentów:

• z rozpoznaną otyłością (BMI ≥30 kg/m²) lub
• z BMI w zakresie 27-29,9 kg/m² i przynajmniej jednym powikłaniem związanym z nadmierną masą ciała, np. cukrzycą typu 2, hipercholesterolemią, nadciśnieniem tętniczym.

Preparat jest dostępny na receptę. Leczenie rozpoczyna się od przyjmowania jednej tabletki dziennie (rano), następnie w ciągu 4 tygodni stopniowo zwiększa się dawkę do dwóch tabletek zażywanych dwa razy dziennie, rano i wieczorem.

Liraglutyd

Kolejną nowością w farmakologicznym wspomaganiu leczenia otyłości jest wykorzystywany dotychczas w terapii cukrzycy typu 2 liraglutyd – długodziałający analog ludzkiego GLP-1. Od 2009 r. w Europie i od 2010 r. w Stanach Zjednoczonych liraglutyd w maksymalnej dobowej dawce 1,8 mg jest zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu 2 w przypadku, gdy mimo podawania innych leków przeciwcukrzycowych lub insuliny (w połączeniu z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym) nie osiąga się wystarczającej kontroli stężenia glukozy we krwi. Badania prowadzone nad zastosowaniem liraglutydu w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazały, że nie tylko obniża on glikemię na czczo, glikemię poposiłkową i stężenie HbA1c, lecz także powoduje redukcję masy ciała przy dobrej tolerancji leczenia. Była to przesłanka do przeprowadzenia badań klinicznych u chorych na nadwagę i otyłość bez współistniejącej cukrzycy. W efekcie lek został zarejestrowany ze wskazaniem do stosowania we wspomaganiu leczenia otyłości najpierw w Stanach Zjednoczonych (grudzień 2014 r.),¹² a następnie w krajach Unii Europejskiej (marzec 2015 r.).¹³

Liraglutyd jako analog endogennego hormonu inkretynowego – GLP-1 – reguluje stężenie glukozy we krwi. W przypadku hiperglikemii nasila zależne od glukozy wydzielanie insuliny z komórek β trzustki, zmniejszając jednocześnie sekrecję glukagonu. Natomiast w przypadku hipoglikemii wydzielanie insuliny jest ograniczane bez wpływu na wydzielanie glukagonu. Ponadto liraglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, zmniejsza uczucie głodu i zwiększa uczucie sytości.¹⁴

W 2009 r. opublikowano wyniki badania Astrupa i wsp.,¹⁵ w którym porównywano skuteczność różnych dawek liraglutydu (1,2 mg; 1,8 mg; 2,4 mg; 3,0 mg), orlistatu (w dawce dobowej 360 mg) oraz placebo w redukcji masy ciała u chorych na otyłość bez współistniejącej cukrzycy typu 2. Badanie przeprowadzono w grupie 564 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat, z BMI 30-40 kg/m², czas obserwacji wynosił 20 tygodni. Oprócz farmakoterapii pacjenci stosowali dietę niskoenergetyczną oraz zwiększoną aktywność fizyczną.

Niezależnie od dawki chorzy przyjmujący liraglutyd osiągnęli większą redukcję masy ciała niż ci leczeni orlistatem lub placebo. Średnia redukcja masy ciała w grupie otrzymującej liraglutyd była zależna od dawki i wynosiła: dla dawki 1,2 mg – 4,8 kg, dla dawki 1,8 mg – 5,5 kg, dla dawki 2,4 mg – 6,3 kg, dla dawki 3,0 mg – 7,2 kg. W grupach stosujących placebo i orlistat redukcja masy ciała wynosiła odpowiednio 2,8 kg i 4,1 kg. Średnia redukcja masy ciała w grupie leczonej liraglutydem była od 2,1 kg do 4,4 kg większa niż w grupie placebo. Największy odsetek osób, które osiągnęły redukcję masy ciała ≥5% w stosunku do masy początkowej, odnotowano wśród stosujących liraglutyd w dawce dobowej 3,0 mg. Oprócz wpływu na masę ciała wykazano również, że liraglutyd bez względu na dawkę obniżał ciśnienie tętnicze, a w dawkach 1,8-3,0 mg ograniczał częstość występowania stanów przedcukrzycowych.

U części pacjentów włączonych do tego badania kontynuowano 2-letnią obserwację, której celem była ocena skuteczności liraglutydu w utrzymywaniu zredukowanej masy ciała oraz jego wpływ na występowanie czynników ryzyka chorób układu krążenia.¹⁶ Po 12 miesiącach wszyscy chorzy przyjmujący dotychczas liraglutyd i placebo rozpoczęli kolejny etap leczenia liraglutydem – najpierw w dawce 2,4 mg (dawka uznana za najkorzystniejszą na podstawie wyników z wcześniejszej 20-tygodniowej obserwacji), następnie w dawce 3,0 mg. Okazało się, że prawie 70% pacjentów stosujących lek w dawce 2,4 mg lub 3,0 mg przez 2 lata utrzymywało masę ciała niższą o minimum 5% od wyjściowej, ponadto w grupie tej obserwowano niższe wartości ciśnienia tętniczego, rzadsze występowanie nieprawidłowego stężenia glukozy na czczo i upośledzonej tolerancji glukozy, niższe były również średnie wartości stężenia glukozy na czczo oraz odsetka HbA_1c.

Skuteczność liraglutydu w dawce 3 mg w redukcji masy ciała potwierdzają też najnowsze wyniki badań. Pi-Sunyer i wsp.¹⁷ To randomizowane badanie przeprowadzono w grupie 3731 pacjentów z BMI ≥30 kg/m² lub z BMI ≥27 kg/m², z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub dyslipidemią. Chorzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej liraglutyd w dawce dobowej 3,0 mg (n = 2487) lub placebo (n = 1244). Równocześnie wszyscy badani stosowali dietę niskoenergetyczną oraz zwiększoną aktywność fizyczną. Po okresie obserwacji (56 tygodni) 63,2% pacjentów leczonych liraglutydem oraz 27,1% przyjmujących placebo uzyskało redukcję masy ciała o minimum 5% masy początkowej (p <0,001). Minimum 10-procentową redukcję masy ciała osiągnęło 33,1% osób leczonych liraglutydem i 10,6%, tych którym podawano placebo (p <0,001).

Liraglutyd jest zarejestrowany do stosowania we wspomaganiu leczenia otyłości wraz z dietą o obniżonej energetyczności i zwiększoną aktywnością fizyczną u dorosłych pacjentów z:

• BMI ≥30 kg/m² lub
• BMI ≥27 kg/m², ale <30 kg/m², jeśli współistnieje przynajmniej jedna choroba związana z nieprawidłową masą ciała, np. zaburzenia gospodarki węglowodanowej pod postacią cukrzycy typu 2 lub stanu przedcukrzycowego, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia lub obturacyjny bezdech senny.

Lek dostępny jest na receptę w postaci roztworu do podawania podskórnie raz dziennie. Dawka początkowa liraglutydu wynosi 0,6 mg i jest stopniowo zwiększana (o 0,6 mg w odstępach przynajmniej tygodnia) do docelowej dawki 3,0 mg. Jeżeli po 12 tygodniach przyjmowania leku w docelowej dawce dobowej 3,0 mg nie stwierdza się redukcji masy ciała o przynajmniej 5% początkowej, należy przerwać leczenie.

Lorkaseryna

Lorkaseryna jest pierwszym od 1999 r. (rejestracja orlistatu) lekiem zatwierdzonym do leczenia otyłości w Stanach Zjednoczonych. Zgoda została wydana w 2012 r.¹⁸ Lorkaseryna to selektywny agonista receptora serotoninowego 2C (5-HT2C). Poprzez jego aktywację lorkaseryna wpływa na neurony wydzielające POMC, co skutkuje zwiększeniem odczucia sytości oraz zmniejszeniem ilości przyjmowanego pokarmu.

Ze względu na wybiórcze powinowactwo do zlokalizowanych ośrodkowo receptorów 2C lorkaseryna nie powoduje działań niepożądanych występujących podczas przyjmowania innych leków serotoninergicznych, które wykorzystywano dawniej w farmakologicznym wspomaganiu leczenia otyłości, mianowicie fenfluraminy i deksfenfluraminy. Leki te, będąc dodatkowo agonistami receptorów serotoninergicznych 2B znajdujących się na zastawkach serca, powodowały przypadki wad zastawkowych serca i z tego powodu w 1997 r. zostały wycofane z rynku.¹⁹ Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lorkaseryny w redukcji masy ciała oceniono w badaniach BLOOM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), BLOSSOM (Behavioral Modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management) oraz BLOOM-DM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus). Na podstawie ich wyników lek uzyskał pozytywną opinię FDA.

W trakcie badań klinicznych poświęconych lorkaserynie pochylono się nad problemem wywoływanym przez leki serotoninergiczne stosowane dawniej we wspomaganiu leczenia otyłości, czyli nad wspomnianymi wyżej przypadkami wad zastawkowych serca. U 5249 pacjentów biorących udział w badaniach BLOOM, BLOSSOM i BLOOM-DM wykonywano badania echokardiograficzne mające na celu ocenę funkcji zastawek w przypadku podawania lorkaseryny w dawce 10 mg dwa razy dziennie.²⁰ Po 52 tygodniach leczenia wada zastawkowa (minimum łagodna niedomykalność zastawki aortalnej lub umiarkowana – mitralnej, definiowane według kryteriów FDA) występowała z podobną częstością zarówno w grupie pacjentów leczonej lorkaseryną (2,37%), jak i w grupie otrzymującej placebo (2,04%).

Lorkaseryna jest lekiem zarejestrowanym w Stanach Zjednoczonych do długotrwałego wspomagania leczenia otyłości jako dodatek do diety niskoenergetycznej i aktywności fizycznej u osób dorosłych z: