Leki hipotensyjne w ciąży

Leczenie nadciśnienia tętniczego w ciąży powinno być prowadzone z zastosowaniem leków bezpiecznych dla rozwoju dziecka; wyboru preparatu dokonuje się nie na podstawie przynależności do grupy, ale uwzględniając dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa poszczególnych leków dla płodu. Optymalnie pierwsza konsultacja w zakresie leczenia hipotensyjnego powinna odbyć się przed zajściem w ciążę w celu wyeliminowania środków przeciwwskazanych w tym okresie. Należą do nich leki działające poprzez układ renina–angiotensyna–aldosteron: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, inhibitory reniny, a także połączenie antagonistów receptora angiotensyny II z inhibitorami neprylizyny. Pierwsze dwie grupy wywierają potwierdzony w badaniach niekorzystny wpływ na rozwój płodu – zwłaszcza płuc i nerek, a dwie kolejne są wyłączone z terapii w ciąży z racji podobieństwa w mechanizmie działania i dużego ryzyka wystąpienia podobnych powikłań u płodu. Spironolakton jest przeciwwskazany w ciąży ze względu na niekorzystny wpływ na rozwój płodu u zwierząt doświadczalnych i możliwe działanie feminizujące (działanie na receptory androgenowe i progesteronowe). Eplerenon nie ma efektu antyandrogenowego, ale brak danych co do jego bezpieczeństwa w ciąży¹⁴. Teratogenny i z tego powodu przeciwwskazany jest także diltiazem – niedihydropirydynowy antagonista kanału wapniowego – w przeciwieństwie do werapamilu, który może być stosowany w ciąży, ale z racji słabego efektu hipotensyjnego w porównaniu z dihydropirydynowymi antagonistami kanałów wapniowych i niemożności łączenia go z β-adrenolitykami jest obecnie rzadko wykorzystywany.

Zastosowanie diuretyków (furosemid, indapamid) w ciąży ma uzasadnienie w niektórych sytuacjach klinicznych – np. w przypadku istotnego zastoju w krążeniu płucnym lub obrzęku płuc (furosemid) bądź w ciężkim nadciśnieniu tętniczym w przebiegu przewlekłej choroby nerek. Według wytycznych możliwe jest dalsze stosowanie przyjmowanych przed ciążą diuretyków (indapamid) u pacjentek z ciężkim nadciśnieniem tętniczym z komponentą nerkową, u których utrzymanie ciśnienia pod kontrolą podczas ciąży jest bez diuretyku trudne lub niemożliwe. Leków tych należy unikać w rozwijającym się stanie przedrzucawkowym ze względu na typową dla tego stanu już ograniczoną objętość wewnątrznaczyniową. Diuretyki są także kontrowersyjne ze względu na możliwość zmniejszenia ilości płynu owodniowego, wystąpienia zaburzeń elektrolitowych u płodu oraz wykazane dla hydrochlorotiazydu (w dużym wieloletnim retrospektywnym szwedzkim badaniu) 2-4-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia schizofrenii u dzieci eksponowanych w życiu płodowym na działanie tego leku.

Większość leków hipotensyjnych dozwolonych w ciąży to preparaty stosunkowo stare, od dekad obecne w terapii (dzięki czemu ich wpływ na ciążę jest już znany), ale też krótko działające – wymagające stosowania 2-4 razy na dobę. Może to być utrudnieniem dla pacjentki, chociaż relatywnie krótkotrwałym, bo obejmującym tylko 9 miesięcy ciąży i ewentualnie okres laktacji. Z drugiej strony krótki czas działania pozwala na dokładne dostosowanie terapii do profilu ciśnienia chorej – np. u pacjentek z wieczorno-nocnym wzrostem ciśnienia.

Według wytycznych PTNT/PTK/PTGiP z 2019 r. lekami podstawowymi w terapii nadciśnienia tętniczego w ciąży są metylodopa, labetalol i nifedypina o przedłużonym działaniu oraz metoprolol. Nie należy nadmiernie obniżać ciśnienia – może to być również niekorzystne dla rozwoju płodu – optymalne wartości utrzymują się pomiędzy 110/60 a 135/85 mmHg. Jeśli monoterapia za pomocą jednego z wymienionych leków jest niewystarczająca, należy dodać drugi preparat, ze stopniowym zwiększaniem dawki do maksymalnej możliwej, a następnie trzeci spośród wymienionych. W Polsce labetalol i nifedypina są dostępne tylko w ramach importu docelowego, co istotnie utrudnia dostęp do tych leków w opiece ambulatoryjnej. Powinny być one zamówione z wyprzedzeniem na oddziałach szpitalnych zajmujących się ciężarnymi. W praktyce w Polsce nifedypinę – od czasu jej wycofania – często zastępowano amlodypiną lub nitrendypiną, z dobrym efektem klinicznym¹⁵. W literaturze istnieją pojedyncze doniesienia o stosowaniu jeszcze innego antagonisty kanału wapniowego, mniej popularnego na polskim rynku – felodypiny.

Należy unikać stosowania antagonistów kanału wapniowego w I trymestrze ciąży ze względu na doniesienia z wcześniejszych badań o możliwym zwiększeniu częstości występowania wad u płodów po przewlekłej ekspozycji na leki z tej grupy na wczesnym etapie ciąży. Od II trymestru wydają się one jednak stosunkowo bezpieczne. Należy być ostrożnym przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów kanału wapniowego i parenteralnym podawaniu siarczanu magnezu – stosowanego w profilaktyce rzucawki – ze względu na ryzyko hipotonii. W ciężkim opornym nadciśnieniu tętniczym ten synergizm może być nawet korzystny, pod warunkiem uwzględnienia efektu hipotensyjnego w trakcie trwania wlewu siarczanu magnezu przy ustalaniu schematu dawkowania pozostałych leków.

β-adrenolityki są przydatne w ciąży ze względu na często występującą w ciąży tachykardię, nasilaną dodatkowo przez leki rozszerzające naczynia, którymi są metylodopa czy antagoniści kanału wapniowego. Spośród β-adrenolityków w ciąży można zastosować wyżej wymieniony metoprolol – należy pamiętać, że dostępne dane o bezpieczeństwie tego leku pochodzą z badań z winianem metoprololu, czyli jego krótko działającą postacią, a nie bursztynianem o działaniu przedłużonym. Metoprolol wywiera słabsze działanie hipotensyjne niż labetalol i musi być stosowany trzy, a nie dwa razy dziennie, ale w praktyce skutecznie zastępuje niedostępny jeszcze w Polsce α-,β-bloker. Lekiem o mniejszej liczbie danych co do bezpieczeństwa, również wymienianym w pracach dotyczących prowadzenia ciąż zarówno z nadciśnieniem tętniczym, jak i z zaburzeniami rytmu, jest bisoprolol. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego można wg niektórych autorów zastosować esmolol parenteralnie. Podawanie atenololu ze względu na ryzyko bradykardii i zahamowania wzrostu płodu jest przeciwwskazane¹⁶.

W przypadku ciężkiego opornego nadciśnienia tętniczego lekiem IV rzutu jest hydralazyna – silny lek hipotensyjny podawany doustnie lub dożylnie, aktualnie dostępny w Polsce tylko w ramach importu docelowego. Ze względu na doniesienia sprzed kilku lat o częściej występujących powikłaniach podczas podawania tego leku, takich jak oliguria, hipotonia, odklejenie łożyska lub zespół toczniopodobny u noworodków, jego stosowanie znacznie się zmniejszyło¹⁷. Nie wiadomo, na ile niekorzystne wyniki metaanaliz były związane z samym lekiem, a na ile z ciężkością stanu ciężarnych, u których po niego sięgano, niemniej w przypadku wysokiego ciśnienia tętniczego pomimo stosowania innych leków hydralazyna jest nadal środkiem do rozważenia. W wytycznych wymieniono też klonidynę i prazosynę jako ewentualne leki hipotensyjne w ciąży. Leki hipotensyjne podawane dożylnie, możliwe do zastosowania w lecznictwie szpitalnym, to hydralazyna i labetalol oraz urapidyl¹⁸. Działanie hipotensyjne ograniczone efektem tachyfilaksji ma także nitrogliceryna. Również siarczan magnezu stosowany dożylnie u pacjentek z ciężkim stanem przedrzucawkowym w ramach profilaktyki eklampsji obniża ciśnienie tętnicze w trakcie trwania infuzji, co należy uwzględniać w schemacie leczenia hipotensyjnego, zwłaszcza ordynując ten lek u chorych leczonych antagonistami kanału wapniowego, ze względu na synergizm¹⁹.

Należy pamiętać, że im wyższe wartości ciśnienia i im większa liczba leków hipotensyjnych w celu utrzymania ciśnienia pod kontrolą, tym większe ryzyko wystąpienia powikłań w kolejnych tygodniach ciąży. Opieka nad chorymi wymagającymi terapii więcej niż dwoma lekami, pacjentkami z nadciśnieniem wtórnym lub wywiadem powikłań w poprzednich ciążach, ze stanami współistniejącymi predysponującymi do preeklampsji niezależnie od nadciśnienia, powinna być prowadzona w ośrodkach z odpowiednim doświadczeniem i dostępem do pełnego spektrum leków oraz poszerzonej diagnostyki. Wystąpienie stanu przedrzucawkowego jest wskazaniem do skierowania pacjentki do szpitala.

Postępowanie w przypadku guzów hormonalnie czynnych wydzielających katecholaminy

Guzy hormonalnie czynne wydzielające katecholaminy (pheochromocytoma w nadnerczach lub przyzwojaki – guzy z komórek chromochłonnych zlokalizowane poza nadnerczami) występują rzadko w populacji i wikłają przebieg niewielkiego odsetka ciąż (ok. 0,002% przypadków), ale ich aktywacja i niezdiagnozowanie w ciąży wiąże się z ok. 50% śmiertelnością matek i dzieci. Objawy i ryzyko narastają wraz z czasem trwania ciąży. Szczególne zagrożenie stanowi okres okołoporodowy, kiedy nie tylko ucisk ciężarnej macicy jest największy, ale wpływ mają także skurcze macicy, akcja porodowa, leki stosowane podczas ewentualnego znieczulenia, przyjmowanie metoklopramidu – czynniki te mogą wywołać przełom nadciśnieniowy związany z wyrzutem katecholamin. Rozpoznanie i odpowiednie postępowanie zmniejsza ryzyko zgonu u matki do <5%, a u płodu do <15%.

W ciąży metodą obrazowania w celu zlokalizowania guza jest rezonans magnetyczny tułowia, mający ponad 90% czułość. Jeśli guz jest zdiagnozowany przed 24 t.c., metodą z wyboru jest usunięcie laparoskopowe optymalnie w II trymestrze, obligatoryjnie po 2 tygodniach poprzedzającej zabieg farmakoterapii blokującej receptory α-, a następnie po kilku dniach receptory β-adrenergiczne. Zastosowanie doksazosyny podawanej doustnie w stopniowo zwiększanych dawkach (od 2 mg do maks. 32 mg/24 h w 1-2 dawkach podzielonych) albo fenoksybenzaminy (od 10 mg 2 ×/24 h do maks. 1 mg/kg mc./ 24 h w 2-3 dawkach podzielonych – lek dostępny w Polsce w ramach importu docelowego) pozwala obniżyć ciśnienie i tętno oraz zabezpieczyć pacjentkę przed napadowymi zwyżkami ciśnienia i objawami wyrzutu katecholamin z guza również podczas zabiegu. Doksazosyna ze względu na dostępność w Polsce i korzystniejszy profil farmakokinetyczny wydaje się preferowana, w przypadku fenoksybenzaminy konieczne jest monitorowanie noworodka w kierunku hipotonii i niewydolności oddechowej przez kilka dni po urodzeniu. Stopniowe zwiększanie dawki, z docelowym ciśnieniem >120/70 mmHg, oraz dobre nawodnienie z odpowiednią podażą sodu pozwalają uniknąć niekorzystnej dla płodu hipotensji. Jeśli do uzyskania kontroli ciśnienia α-bloker jest niewystarczający, jako drugi lek w terapii można dołączyć antagonistę kanału wapniowego, a w przypadku uporczywej tachykardii – po kilku dniach α-blokady β-adrenolityk kardioselektywny. Rozpoczęcie terapii od β-adrenolityku jest groźne w przypadku pheochromocytoma ze względu na ryzyko wzmożonej aktywacji niezablokowanych uprzednio receptorów α krążącymi w nadmiarze katecholaminami i w rezultacie wzrost, a nie spadek ciśnienia.

Należy pamiętać, że metylodopa i labetalol – leki hipotensyjne pierwszego rzutu ogólnie w ciąży – w przypadku pacjentki z guzem chromochłonnym mogą nasilić jego objawy i spowodować wzrost ciśnienia. Metylodopa może także zafałszować wynik oceny stężenia metoksykatecholamin w trakcie diagnostyki. U kobiet z wywiadem potwierdzającym występowanie guza chromochłonnego w rodzinie lub zdiagnozowanych jako nosicielki mutacji genów predysponujących do rozwoju guzów wydzielających katecholaminy, będących w okresie rozrodczym, konieczne jest wykonanie badań biochemicznych, anatomicznych i czynnościowych przed planowaną ciążą w celu wykluczenia guza²⁰.

Poród u ciężarnej z nadciśnieniem tętniczym

Cięcie cesarskie powinno być rozważane jako rozwiązanie z wyboru u pacjentki z nadciśnieniem tętniczym kontrolowanym farmakologicznie tylko w przypadku wskazań położniczych oraz u pacjentki z pheochromocytoma. W innych sytuacjach preferowany jest poród drogami natury. W trakcie porodu ciśnienie tętnicze powinno być utrzymywane <160/90 mmHg. Indukcja porodu po ukończeniu 37 t.c. zdaje się wiązać z lepszym rokowaniem u pacjentek z nadciśnieniem tętniczym indukowanym ciążą oraz pacjentek ze stanem przedrzucawkowym. W przypadku ciężkiego stanu przedrzucawkowego z szybko narastającymi wykładnikami zaburzeń zagrażającymi ciężarnej, szybko postępującymi i niereagującymi na terapię, rozwiązanie powinno nastąpić natychmiast niezależnie od czasu trwania ciąży¹⁹.

Leczenie hipotensyjne podczas laktacji

Po porodzie ciśnienie zwykle spada na pierwsze 24-48 h; konieczna jest kontrola wraz z wdrożeniem leczenia, gdy pomiary gabinetowe przekroczą 140/90 mmHg. W pierwszym tygodniu po porodzie ciśnienie jest najwyższe i dość zmienne, stabilizuje się po upływie 5-6 tygodni, czyli po okresie połogu. Czas utrzymywania się nadciśnienia tętniczego indukowanego ciążą po porodzie jest różny, ale nie powinien przekraczać 3 miesięcy – w tym okresie konieczna jest stopniowa redukcja leków w zależności od ciśnienia. Obecność nadciśnienia tętniczego po 3 miesiącach od porodu wskazuje na nierozpoznane przed ciążą nadciśnienie przewlekłe.

Zasadniczo podczas karmienia piersią można bezpiecznie dla dziecka stosować te same leki, które były podawane podczas ciąży, dostosowując dawkowanie do bieżących wartości ciśnienia. Wszystkie leki hipotensyjne przenikają do mleka matki. W przypadku wystąpienia objawów depresji poporodowej należy unikać metylodopy. Diuretyki mogą z kolei hamować laktację, zwłaszcza stosowane w większych dawkach. W Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i Francji podczas laktacji dopuszczono do stosowania trzy leki z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny: enalapryl, kaptopryl i chinapryl, są one jednak przeciwwskazane w przypadku wcześniaków i przy niewydolności nerek u noworodka. Według wytycznych istnieją szczególne sytuacje, kiedy można rozważyć inhibitory konwertazy angiotensyny ze względu na dobro matki: u pacjentek z niewydolnością serca lub z kardiomiopatią połogową. Jednak biorąc pod uwagę, że wówczas laktacja jest zwykle hamowana bromokryptyną ze względu na postulowany szkodliwy wpływ prolaktyny na mięsień sercowy, przenikanie leków do mleka i ekspozycja noworodka na te preparaty przestają mieć znaczenie.