Komentarz

W przedstawionym artykule omówiono metody diagnostyczne ułatwiające rozpoznanie ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary’ego, pierwotnych chłoniaków skóry T-komórkowych (CTCL – cutaneous T-cell lymphoma). Przedstawiono również klasyfikację stadium zaawansowania według ISCL/EORTC (TNMB [tumour, node, metastasis, blood] – guz, węzły chłonne, przerzuty odległe, krew obwodowa) oraz omówiono metody terapeutyczne stosowane obecnie, jak również te, które pozostają w sferze badań klinicznych.

Chłoniaki pierwotne skóry są heterogenną grupą pozawęzłowych chłoniaków nieziarniczych (NHL – non-Hodgkin lymphoma) wywodzących się u 70-75% chorych z limfocytów T, a u pozostałych 25-30% z limfocytów B. Pierwotne chłoniaki skóry to zmiany, które przez co najmniej 6 miesięcy od rozpoznania ograniczają się wyłącznie do powłok skórnych. W ciągu ostatnich lat zaobserwowano na świecie trzykrotny wzrost częstości zachorowań na CTCL. Zapadalność na pierwotne chłoniaki skóry w Stanach Zjednoczonych szacuje się na około 3 tys. przypadków rocznie. Prawdopodobnie częstość ich występowania w Polsce kształtuje się na podobnym poziomie. Obecnie Sekcja Chłoniaków Skóry Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków opracowuje dane epidemiologiczne.

Jak słusznie podkreślają autorzy artykułu, diagnostyka CTCL jest trudna, co dotyczy zwłaszcza początkowego stadium ziarniniaka grzybiastego. W tym okresie, zwanym rumieniowym, zmiany skórne traktowane są jak rozsiany wyprysk, atopowe zapalenie skóry lub łuszczyca. Również obraz histologiczny często przypomina zmiany typu interface dermatitis (obraz łączący przewlekły stan zapalny oraz zmiany liszajo- i łuszczycopodobne), a więc jest zbliżony do przewlekłego stanu zapalnego bądź jest liszajo- lub łuszczycopodobny. Według zaleceń przy zmianach klinicznie budzących podejrzenie CTCL powinno się powtarzać biopsję skóry oraz pobierać kilka wycinków jednocześnie: ze zmiany najbardziej nacieczonej, a także ze świeżego wykwitu. Co ważne, skóra przed wykonaniem biopsji nie powinna być przez około 2-4 tygodni smarowana preparatami zawierającymi glikokortykosteroidy, a przed planowanym pobraniem wycinka do badania histopatologicznego należy odstawić leki działające ogólnie (glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne). Dopełnieniem badania histologicznego są: wymienione przez autorów immunofenotypowanie, badanie rearanżacji genów receptora limfocytów T (TCR) metodą PCR (we wczesnych stadiach ziarniniaka grzybiastego monoklonalność można stwierdzić w 20-60% przypadków) oraz badania krwi obwodowej (immunofenotypowanie). W Polsce w diagnostyce ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary’ego oznaczanie sekwencji DNA HTLV-1 w komórkach nowotworowych oraz krwi obwodowej i wycinkach skórnych nie jest wykonywane standardowo.

Warto zwrócić uwagę na przedstawioną przez autorów artykułu obowiązującą klasyfikację TNMB, ponieważ prawidłowe określenie stadium choroby ma duże znaczenie dla wyboru sposobu leczenia, a co za tym idzie, dalszego przebiegu procesu rozrostowego. Podstawą dla określenia stanu pacjenta jest badanie przedmiotowe. Dużą wagę przykłada się ostatnio do dokładnej analizy i opisu zmian skórnych, plam, nacieków, guzów, łusek, teleangiektazji, ognisk odbarwienia i przebarwienia. Należy ocenić rozległość zmian skórnych, szczególnie we wstępnych stadiach choroby, ponieważ zajęcie ponad 10% powierzchni skóry przez takie same wykwity, np. plamy czy nacieki, zmienia stopień zaawansowania choroby na wyższy. Czynnikiem prognostycznie niekorzystnym jest wystąpienie dodatkowo owrzodzenia. W stadium guzowatym należy podać umiejscowienie, wielkość wykwitów i ich liczbę oraz średnicę największego z nich. Bardzo ważne są także badania dodatkowe, wymieniane przez autorów artykułu, mające na celu ocenę stanu narządów wewnętrznych, węzłów chłonnych i w uzasadnionych przypadkach szpiku kostnego.

Nie znamy terapii, która mogłaby doprowadzić do całkowitego wyleczenia ziarniniaka grzybiastego, jednak wszyscy badacze podkreślają, że leczenie powinno się rozpoczynać od metod o możliwie najmniejszej toksyczności. Dlatego też we wczesnych stadiach stosuje się terapię ukierunkowaną na skórę (SDT – skin directed therapy), która pozwala na uzyskanie długotrwałej remisji. Poza wymienionymi przez autorów artykułu glikokortykosteroidami, naświetlaniami UVA i UVB, miejscową radioterapią, która jest bardzo skuteczna w przypadku pojedynczych ognisk guzowatych, i naświetlaniami całego ciała wiązką szybkich elektronów można także z powodzeniem stosować miejscowo chlormetynę i karmustynę.

Jeśli terapia ukierunkowana na skórę jest nieskuteczna, stosuje się leczenie ogólnoustrojowe. Korzystne jest połączenie go z fototerapią. W Polsce stosuje się terapię skojarzoną PUVA + IFN-α (co zwykle wymaga ścisłej współpracy ośrodków dermatologicznych i onkologicznych bądź hematologicznych) lub też skojarzenie PUVA z acytretyną, syntetycznym retinoidem, aktywnym metabolitem etretynatu. Beksaroten, retinoid III generacji, jest rekomendowany przez FDA jako lek do terapii nawrotowych, pierwotnie skórnych chłoniaków T-komórkowych, po zastosowaniu co najmniej jednej linii leczenia ogólnego, jednak polska Agencja Oceny Technologii Medycznych nie rekomenduje finansowania ze środków publicznych tej terapii, powołując się na brak wiarygodnych dowodów na jej skuteczność. W przeciwieństwie do autorów artykułu nasz ośrodek ma dobre doświadczenia w stosowaniu metotreksatu miejscowo i ogólnie w leczeniu ziarniniaka grzybiastego. Ogólnoustrojowo stosujemy ten lek u chorych w przypadku progresji do stadium II B; podajemy go domięśniowo w dawce 10-25 mg raz w tygodniu lub doustnie 7,5-15 mg raz w tygodniu przez 6 tygodni, monitorując morfologię krwi oraz parametry czynności wątroby. Duże znaczenie w leczeniu – zwłaszcza w przypadku zespołu Sézary’ego i erytrodermicznej postaci ziarniniaka grzybiastego – ma fotoforeza pozaustrojowa; jej zastosowanie jest jednak ograniczone z powodu dużych problemów związanych z procedurami i finansowaniem. Denileukina diftytoks może być stosowana w ośrodkach hematologicznych lub onkologicznych po sprowadzeniu jej na tzw. import docelowy. W zaawansowanych stadiach CTCL wykorzystywane są różne schematy chemioterapii, które jednak są w wysokim stopniu toksyczne i przynoszą krótkie okresy remisji.

Ostatnio dokonał się znaczny postęp w diagnostyce i leczeniu ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary’ego. Wiele nowych leków znajduje się w późnych fazach badań klinicznych. Godne uwagi jest stwierdzenie autorów przedstawianego artykułu, iż pacjent z CTCL powinien być skonsultowany i leczony przez wielodyscyplinarny zespół lekarzy, składający się z: dermatologa, onkologa klinicznego, hematologa, patomorfologa, radioterapeuty oraz psychologa.